RasmusR?rth,PardeepS.Jhund,UlrikM.Mogensen,S?renL.Kristensen,MarkC.Petrie,LarsK?ber,JohnJ.V.McMurray
本刊负责人：纪立农 医院
审校：陈月 医院
翻译：唐蕾 中国医院
摘要
目的：虽然糖尿病在普遍存在的心力衰竭（heartfailure,HF）中很常见，且倾向于预后不良，但是糖尿病在HF事件发展中的作用尚不清楚。我们在左心室功能障碍研究的预防手段（preventionarmoftheStudiesofLeftVentricularDysfunction,SOLVD-P）中研究了糖尿病从无症状左心室收缩功能障碍（asymptomaticleftventricularsystolicdysfunction,ALVSD）向显性HF转变的作用。
研究方法和设计：我们根据SOLVD-P患者的基线糖尿病状况，评估了有症状HF，HF住院治疗和心血管死亡的发生情况。上述结果通过累计发病率曲线和Cox回归模型校正年龄、性别、以及其他预后因素，包括随机治疗，HF严重度和合并症进行分析。
结果：在4,例符合条件的参与者中，名（15％）在基线时患有糖尿病。糖尿病患者年龄较大，平均体重，收缩压较高和心率较快。在平均36个月的随访时间内，3,例无糖尿病患者（24％）中例发生HF，与前者相比例糖尿病患者中例（33％）会发生HF。在未校正分析中，糖尿病患者发生HF（危险比为1.53[95%CI1.32-1.78]；P0.），HF住院治疗（2.04[1.65-2.52]；P0.0），发生HF或心血管死亡复合结果（1.48[1.30-1.69]；P0.）的风险更高。依那普利对预后的影响并未因糖尿病状态而改变。
结论：在ALVSD患者中，糖尿病与HF的发生风险增加相关。无论糖尿病状态如何，HF的发展与死亡风险增加密切相关。
心力衰竭（Heartfailure,HF）和2型糖尿病（type2diabetes,T2D)是两种现代流行病，许多患者同时患有这两种疾病。同时具有这两种疾病使患者处于非常高的心血管不良事件风险中，探究这两种疾病之间的相互作用就显得十分重要[1-6]。糖尿病患者的心血管疾病发病率较高，其中HF的风险较非糖尿病患者高2-4倍[7-11]。但是，我们尚不完全清楚糖尿病与HF发展之间的关系。例如，我们仍然不清楚糖尿病是否会直接导致HF，或高风险的HF是否仅仅反应糖尿病患者的高血压和心肌梗死的较高发生频率。如果糖尿病能够直接促进HF的发生，那么它同样应该加速既往有亚临床心脏损伤患者发生HF。为了进一步验证该假说，我们在左心室功能障碍研究的预防部分（preventionarmoftheStudiesofLeftVentricularDysfunction,SOLVD-P）中观察了合并糖尿病及未合并糖尿病的受试者从无症状左心室收缩功能障碍（asymptomaticleftventricularsystolicdysfunction,ALVSD）进展为显性HF的过程。
研究设计与方法
研究对象
本研究使用从国家心，肺和血液研究所获得的SOLVD-P数据库的公共使用副本。SOLVD-P研究了依那普利对ALVSD患者HF的发展和死亡率的影响[12-14]。入选标准包括有明确的左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）≤35%的病历记录，由于呼吸困难或疲劳导致的运动耐量不受限或极少受限，且未接受利尿剂，地高辛或血管扩张剂治疗HF（但可以接受这些药物用于治疗其他适应症高血压，心房纤颤）。根据SOLVD研究协议，受试者在3周的导入期内不能出现明显的HF症状或体征。在此期间，患者接受开放标签的依那普利治疗2-7天，然后接受开放标签的安慰剂治疗14-17天，之后按1:1随机双盲分配至依那普利或安慰剂治疗组。
糖尿病的定义
研究人员在基线时报告患者是否有糖尿病史。未收集关于糖尿病病程，糖化血红蛋白和糖尿病治疗等数据。本研究分析时，根据基线糖尿病史对患者进行分层。
结局事件
分别于随机化后第2周、6周及第4个月以及之后每4个月对患者进行访视直至研究结束。作为研究的预设终点，HF发生被定义为出现充血性心力衰竭的症状和/或体征（即体力活动或休息时呼吸短促，发生体液潴留如外周水肿，肺淤血，颈静脉扩张等），且由各研究中心研究人员判断该事件严重程度至足以需要药物治疗。附加的预设HF终点包括HF住院和HF引发的死亡（这些可能是重叠的，非交互的独立事件）。本研究检验了以下几种结局事件：1）HF发生，2）HF住院，3）心血管原因死亡，以及4）不同基线糖尿病状态下任何原因死亡（包括发生HF后的全因死亡）。
统计学分析
基线特征用百分比（分类变量）和均数±标准差（连续变量）描述。合并糖尿病患者和未合并糖尿病患者之间的基线组间差异比较采用χ2检验（分类变量）或ANOVA（连续变量）。使用Aalen-Johansen方法评估反映全因死亡的Kaplan-Meier曲线和其他死亡结果事件的累积发病率曲线，或非心血管原因死亡作为竞争风险[15]。Log-rank和Gray检验用于分析未校正的差异。每个结局事件的发生率以随访的每人一年（person-years,PY）来表示。Cox比例风险回归模型用于比较合并糖尿病患者和未合并糖尿病患者之间所有结局事件的风险以及基线糖尿病状态下依那普利对这些结局事件的影响。校正后Cox回归模型包括的信息有年龄，性别，治疗效果，种族，纽约心脏病协会（NewYorkHeartAssociation,NYHA）分级，吸烟状况，LVEF，收缩压，心率，肌酐水平，基线时心绞痛和心肌梗死，慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD），中风，心房纤颤和高血压病史。除非另有说明，经检查性别、年龄以及治疗效果等与糖尿病相关的所有结局事件之间是无关的。心房纤颤、心率以及基线时心绞痛与所有结局事件相关的心肌梗死病史之间被证实亦不存在相关作用。采用线性假设分析年龄，LVEF，心率，收缩压和肌酐水平。Log[-log（生存）]曲线用于评估比例风险假设。此外，以血压，肌酐水平和心肌梗死作为时间依赖性协变量进行分析。使用负二项式回归与随访的对数持续时间作为偏移来比较HF总住院率[16]。所有统计分析过程使用Stata14和R3.3.2统计软件。
结果
基线特征
共4,例（99.9%）患者记录了糖尿病病史信息，其中例（15%）合并糖尿病。合并糖尿病患者年龄较大（平均年龄61岁vs.58岁为未患糖尿病者）；女性较多（15%vs.11%）；体重较重（平均85vs.81kg），收缩压较高（vs.mmHg）；心率较快（78vs.74次/分）；且由不同的种族构成（白种人76%，黑种人16%vs.白种人88%，黑种人8%）（表1）。与未合并糖尿病患者相比，高血压病史和利尿剂治疗在合并糖尿病患者中更常见。
糖尿病状况相关的临床结果
平均随访时间为36个月（四分位区间分别为1-3，26-47个月），3,例未合并糖尿病患者中有例（24.1%）发生HF，例合并糖尿病患者有中例（33.1%）发生HF（依据首次出现的症状/体征或HF住院治疗进行评估，详见附表1）。未合并糖尿病患者的HF平均发生时间无法计算，但是未合并糖尿病患者中有25%发生HF的时间为1,天，而合并糖尿病患者发生HF的时间为天。与未合并糖尿病患者相比，合并糖尿病患者发生HF（图1A）、HF住院（图1B）以及HF或心血管死亡复合终点（图1C）的风险更高，合并糖尿病患者死于其他任何原因的风险也更高（图1D）。校正后Cox回归分析中这些事件的风险在合并糖尿病患者中仍然存在（表2）。
在随机化后发生的心肌梗死，以及未合并糖尿病的患者发生HF为5.9%之前，相比之下合并糖尿病患者的发生率为5.6%。在纳入心肌梗死作为时间依赖性协变量的分析中，合并糖尿病患者的HF发生风险显著高于未合并糖尿病患者（校正后风险比1.30[95%CI1.11-1.52]；P=0.）。同样，将收缩压或肌酐水平纳入时间依赖性协变量并不会减弱糖尿病与HF发生之间的关联性（分别为1.32[1.12-1.54]；P=0.vs.1.29[1.10-1.50]；P=0.）。
据合并糖尿病的不同状况分别获得的HF住院总数（考虑到重复入院）见附表2。合并糖尿病患者HF住院率为/PY，未合并糖尿病患者为55/PY，校正后的发病率之比为1.93（95%CI1.44-2.59；P0.0）。
HF事件的其他预测因子
年龄较大，黑人种族，NYHAII级（vs.I），LVEF较低，心率和肌酐水平较高，以及COPD的病史均与HF发生（附图1），HF住院及HF和心血管死亡的复合终点（数据未显示）相关。即使考虑了其他预测变量，糖尿病仍然是所有检测到的结局事件的独立预测因子（表2和附图1）。
HF事件后的生存分析
对于未发生HF的患者，随访4年时间内，基线时未合并糖尿病患者的死亡风险为14%（95%CI12-16），合并糖尿病患者为22%（16-27，图2）。对于发生HF的患者，基线时未合并糖尿病患者的死亡风险为29%（25-33），合并糖尿病患者为37%（29-45）。对于HF发生后的时间里，未合并糖尿病患者的死亡风险为33%（28-37），合并糖尿病患者的死亡风险为42%（33-50，P=0.）；死亡率分别为（-）/PY和（-）/PY。无论HF的首次表现是出现症状和/或体征还是住院，其HF发生后的高死亡率都是相似的（附图2）。HF发生后的中位死亡时间无法计算，但是未合并糖尿病患者中有25%的患者死亡的时间为天，而合并糖尿病患者为天。
在校正后分析中，发生HF的患者后继死亡的风险显著高于未发生HF的患者（表2）。然而，发生HF的患者中（相对于未发生HF的患者），其相对死亡风险在合并和未合并糖尿病患者中是相似的。
依那普利对糖尿病的影响
依那普利对结果事件的影响未根据患者基线时糖尿病状态进行校正，详见附表3中。无论患者基线时是否合并糖尿病，依那普利均显著减少HF发生、HF住院以及HF发生和心血管死亡复合终点的次数。总体而言，无论患者基线时是否合并糖尿病，依那普利并未降低心血管或全因死亡风险。
结论
据我们所知，SOLVD-P试验仍然是关于ALVSD自然进程的唯一详细信息来源，特别是由ALVSD向有症状HF进展的阶段。此外，该数据集还提供了一个独特的机会来探究糖尿病是否加速促进ALVSD进展为有症状HF，这也正是我们所发现的。合并糖尿病患者发生HF或HF住院的风险是未合并糖尿病患者的1.5-2.0倍。发生HF后死亡风险的增加在合并和未合并糖尿病患者中相似；无论基线糖尿病状况如何，发生HF患者的死亡风险是未发生HF患者的2-3倍。合并糖尿病患者发生HF后的死亡率高于未合并糖尿病患者。尽管他们的预期寿命较短，但合并糖尿病患者的累计住院率较高（考虑到重复入院），随访每年每千人的住院率增加1倍（vs.55）。
该领域最大的难题之一是不确定是否为糖尿病本身促发了HF的发生，抑或糖尿病患者的合并症如心肌梗死和高血压才是促发HF的关键[17-19]。SOLVD-P正有助于解答该问题。大多数SOLVD-P患者在基线时有心肌梗死病史（与合并和未合并糖尿病患者的比例相似），并且在试验随访期间系统的记录了进一步发生心肌梗死的情况。在随机化后至HF发生前的时间内，极少数发生HF的患者（6%）出现心肌梗死，用时间依赖性协变量分析解释这些因素亦不能削弱糖尿病与HF发生之间的关系。这些发现表明，在未发生临床判定心肌梗死的情况下，糖尿病可增加发生HF的风险。尽管患者可能均经历过无症状心肌梗死，但这在糖尿病患者中会更加常见[20]。尽管SOLVD-P研究中也力求寻找，但并未收集关于无症状型心梗的资料。我们认为，与已确认的梗死相比，无症状心肌梗死并不常见且无法解释HF发生风险增加的原因。
虽然与常识相违背，但是我们发现既往心肌梗死病史与所有结局事件发生率较低的可能性相关。然而，该研究中有4/5的患者既往有心肌梗死史，因此这一发现可能仅仅代表了既往无心梗病史的小样本亚组的结果。在既往无心肌梗死病史的患者中，发生ALVSD的另一个潜在原因可能是与预后不良有关。
与未合并糖尿病患者相比，合并糖尿病患者基线时的收缩压明显更高，但在多变量校正分析中，血压或高血压病史均不是任何HF结果的独立预测因子。此外，与未合并糖尿病患者相比，纳入收缩压作为时间依赖性协变量并未减弱合并糖尿病患者发生HF的高风险。因此，在ALVSD患者中，较高的收缩压似乎不是不良结局的预测因子。虽然这一发现与在高血压和心血管疾病患者中的发现不同，但在HF和LVEF降低的患者中常常可以见到收缩压越高，结局越好（血压越低，结局越差）。患有收缩功能障碍的患者通常没有显著升高血压。
在多变量分析中，糖尿病是发生HF的重要预测因子。其他重要的预测因素包括心率较快，LVEF较低，黑人种族，肌酐水平较高，年龄，NYHA分级以及COPD病史。研究发现糖尿病其他方面异常也对HF发生至关重要。例如，作为糖尿病常见的结局，肾功能不全可能增加HF的发生风险（尽管合并和未合并糖尿病患者的基线肌酐水平相似）[21,22]。值得注意的是，尽管合并和未合并糖尿病患者心房纤颤的发生率以及β-受体阻滞剂和地高辛的使用率相似，但合并糖尿病的患者心率更快。自主神经病变也可能增加与糖尿病相关的HF风险，减慢心率的治疗对于HF和LVEF降低患者的益处，值得我们
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