冷冻球囊消融治疗阵发性心房颤动的中长期临

作者：上海交通大医院心脏内科张凝　金奇　潘文麒等

导管消融对于药物治疗无效的阵发性心房颤动(房颤)具有明确的疗效，而肺静脉电隔离(pulmonaryveinisolation,PVI)是房颤消融治疗的基石[1-2]。近几年来，冷冻球囊消融(cryoballoonablation，CBA)作为一项新技术，通过有效PVI对治疗阵发性房颤发挥良好的作用[3]。医院自年12月开展CBA治疗房颤，在前期研究中已经证实了CBA手术即刻的有效性、安全性及短期疗效[4]。本文拟通过连续观察CBA治疗的阵发性房颤患者，评估其中长期临床疗效。

1.研究对象:年12月至年3月于上海交通大医院接受CBA的阵发性房颤患者共例。所有患者均于术前通过心电图或动态心电图证实房颤诊断。术前均签署知情同意书，且停用抗心律失常药物(除外胺碘酮)至少5个半衰期。

2.术前准备:对所有患者完成CHA2DS2-VASc评分，并根据评分结果给予口服抗凝药治疗，如使用华法林，则维持国际标准化比值(INR)2.0~3.0，并于手术当天停用华法林1次，术后第1天恢复服药并监测INR直至达标，如使用达比加群酯，根据体重及肾功能调整药物剂量，手术前晚及手术日晨各停服药物１次，手术当晚恢复药物服用。所有患者术前完成经胸超声心动图(TTE)评价心脏结构及心功能，CHA2DS2-VASc评分1分及既往脑卒中患者接受经食管超声心动图(TEE)检查排除左心房血栓，同时接受左心房肺静脉CT血管造影重建(CTA)了解肺静脉分支、口径、走形及形态等信息，手术当日术前6h空腹。

3.冷冻球囊消融:患者术中接受连续外周动脉血压及血氧饱和度的监测，常规穿刺右颈内静脉、左股静脉置鞘，分别放置冠状静脉窦标测导管，右心室心尖部标测导管用于心室起搏备用，两极标测导管放置于上腔静脉右锁骨下静脉交界区用于起搏夺获膈神经。穿刺右股静脉置入SL1长鞘(Daig，美国圣犹达公司)进行常规房间隔穿刺，房间隔穿刺成功后，立即静脉给予负荷量肝素(U/kg)抗凝，并每小时追加0U维持抗凝。将SL1长鞘替换为可调弯鞘管(FlexCath，美国美敦力公司)，根据术前左心房肺静脉CTA测量结果选择相应的冷冻球囊导管(CB，ArcticFront，球囊直径28mm或23mm，美国美敦力公司)及环形标测导管(Achieve，环形直径15mm或20mm，美国美敦力公司)，肺静脉直径≤20mm患者，初始选择23mmCB，其他患者均选择28mmCB做初始消融。将Achieve导管置入CB导管中，然后将整个CB导管系统经FlexCath鞘置入左心房，一般先从左上肺静脉开始消融，依次完成左上、左下、右下及右上肺静脉。每次消融前，首先通过Achieve导管寻找肺静脉口，于肺静脉口部标测及记录肺静脉电位(pulmonaryveinpotential，PVP)后，CB充气并沿Achieve导管将充气后的CB推至肺静脉口水平，注射造影剂评价肺静脉口封堵情况，当肺静脉口未出现明显造影剂渗漏或肺静脉内出现造影剂潴留时，判断为封堵情况满意，尝试调整Achieve导管使其能够记录到PVP后开始冷冻消融。消融过程中通过Achieve导管观察PVP情况，如PVP能够在消融起始后的60~90s内出现电隔离或明显传导延迟，则继续消融至s，否则终止本次消融，重新调整CB位置后再次消融。在CBA实现PVI后，适当旋转调整球囊导管或调换肺静脉分支后，再追加1次s的CBA。消融过程避免冷冻温度低于－55℃。如部分肺静脉消融中无法实现实时PVP监测，则先给予s消融，冷冻结束后观察PVP情况。冷冻右侧下、上肺静脉时，给予同步膈神经起搏，并通过触摸全程监测膈肌运动，确保及时发现膈神经损伤，无论术中出现膈肌运动减弱还是运动消失，均立即停止冷冻消融，然后检查膈肌实际运动情况及膈神经起搏电极位置。在肺静脉造影显示封堵良好的情况下，4次消融仍无法实现PVI，更换为另一种直径的CB尝试再消融。消融过程中如出现迷走神经反射导致的长间歇，通过右心室电极起搏给予保护，并记录。

4.观察终点及随访:所有完成CBA的阵发性房颤患者，术后不常规给予抗心律失常药物，常规持续心电监测3d，并依据国际CBA共识经验，继续术前口服抗凝药物治疗至少1个月[5]。主要研究终点为:①心电图、24h动态心电图或长程心电记录仪记录到30s的房颤等房性心律失常；②手术并发症等安全性终点。术后3d定义为急性期，术后3个月定义为空白期，急性期及空白期内的房颤发作不记为终点事件，所有接受CBA且完成随访的患者均进入最终的研究终点计算分析。如急性期及空白期内房颤发作频繁，症状明显，适当给予抗心律失常药物控制，不持续应用。患者出院后，分别于1、3、6、12、24个月进行24h动态心电图检查并电话随访，同时告知患者，如出现心悸、胸闷等症状，医院行心电图检查，并将相应结果告知。

5.统计学处理:计量资料以均数±标准差表示，计数资料由数量和百分比表示。应用studentt检验(方差不齐数据采用非参数检验)进行计量资料组间差异比较。计数资料间用Χ2检验进行比较。定义P0.05为差异有统计学意义。采用SPSS11.0软件进行数据分析处理。

1.基本资料:共例阵发性房颤患者纳入本研究(男77例，65％)，其中8例患者术后失访，故实际进入1年期随访分析患者为例。平均年龄(60.1±10.7)岁，平均房颤病程(16±8)个月，平均左心房内径(LAD)为(39.1±3.6)mm，平均左心室射血分数(LVEF)0.67±0.04，46%的患者合并高血压，11%的患者合并糖尿病，5%的患者合并冠心病，平均CHA2DS2-VASc评分1.2±0.8。平均手术时间为(.3±12.2)min，平均X线曝光时间为(18.6±5.5)min，随访时间为4~27(15.9±5.7)个月。

2.有效性:例(98.3%)患者通过CBA实现PVI。截止至年3月，例实际随访到的患者中，27例患者(男20例)在空白期后有记录到终点事件，Kaplan-Meier生存曲线估测的1年期无房颤复发率为77.3%(图1)。术后急性期房颤发作患者35例，13例(37.1％)患者在空白期后的随访中复发房颤，急性期无房颤发作患者75例，14例(18.7%)患者在后续随访中复发房颤，急性期房颤发作的患者远期房颤复发比例更高(P＝0.)。分析随访房颤复发与未复发患者之间年龄、房颤时长、CHA2DS2-VASc评分及LVEF等差异均无统计学意义。复发患者LAD大于未复发患者，且两者间差异有统计学意义[(41.4%±4.1)mm对(38.3±3.0)mm，P0.]，提示LAD可能为CBA术后房颤复发的预测因子。

图1　Kaplan-Meier生存曲线:显示无心房颤动复发的有效性终点

3.安全性:无死亡病例，严重并发症发生率为3.9％。缺血性脑卒中及出血性脑卒中患者各1例，考虑同华法林抗凝期间INR未在目标治疗区间相关，膈神经麻痹(PNP)患者3例(2.54％)。2例患者膈神经功能在术中CBA停止后即刻恢复，1例患者膈神经功能于术后5个月恢复，无永久性膈神经损伤，1例患者因股动静脉瘘行外科修补术。围术期及随访中无心脏压塞、左心房食管瘘及症状性肺静脉狭窄等严重并发症的发生。

4.消融情况:90%的患者首先选择28mmCB导管进行消融。10%的患者首先选择23mmCB导管进行消融。所有首先选择23mmCB导管的病例均出现在前60例患者中，根据前期积累经验，60例后的患者均首选28mmCB进行消融治疗。单纯应用CB导管完成PVI的患者，手术急性期成功率为98.3%，6.7%的患者因首选CB导管无法实现PVI而更换另一直径的CB导管完成消融。为观察CBA学习曲线，将同一术者不同时期的病例进行分组，选择连续10例患者为一组，按手术时间分为前期、中期及后期共3组，随手术例数增加，手术时间及X线曝光时间均逐渐降低，随访无房颤复发率逐渐提高，以上3个参数仅前10例组和中10例组间差异有统计学意义，中、后10例组间差异无统计学意义(表1、图2)。

图2　不同时期手术病例比较

阵发性房颤消融治疗的关键是PVI，CBA直接以肺静脉为治疗靶点，作为传统射频消融的替代治疗方式已越来越多地应用于临床。本研究的主要发现包括:①CBA实现PVI高效可靠，可以有效治疗阵发性房颤，且具有良好的中长期疗效；②CBA治疗阵发性房颤并发症发生率低，无永久性膈神经损伤；③CBA治疗阵发性房颤学习曲线短，手术疗效随患者数量积累相应提高。

本研究CBA治疗阵发性房颤远期无房颤复发率为77.3%，与既往研究及近期发布的FIREANDICE研究结论一致，从而验证了CBA(一代CB联合Achieve导管)对中国阵发性房颤患者的长期治疗有效性[3,6-7]。多个研究表明，应用CBA治疗阵发性房颤具有很高的PVI成功率，STOPAF研究中PVI成功率为98.2%[3]。Linhart等[7]报道CBA能实现94.9%的成功PVI；Schmidt等[8]开展的德国多中心注册研究显示，CBA的即刻PVI成功率为97%，本中心的前期研究显示，即便是初始接触CBA技术，通过CBA可以获得肺静脉的有效电隔离[4]。本研究中，分析同一术者在不同时期患者的手术资料发现，随着例数的增加，手术时间及X线曝光时间不断下降，且患者的远期疗效获得相应的改善，而统计学差异仅发生在早期10例患者同中期的10例患者之间，中、后期患者间的各项手术参数虽然仍然有一定幅度的改善，但差异无统计学意义，提示CBA的学习曲线很短，术者可以在较少的病例数中较快地完成对CBA技术的掌握，医院的研究发现相似[9]。值得注意的是，在我们的研究中，早期患者的PVI成功率已经达到97％以上，且伴随病例数的增加，远期房颤复发率仍然呈现下降趋势，考虑同以下两个因素相关:①随着CBA经验的积累，在成功消融隔离肺静脉后的巩固冷冻消融中，通过一定程度的旋转球囊导管，或改变进入肺静脉的分支，增加肺静脉前庭有效消融的面积，从而弥补目前使用的一代球囊有效冷冻面积偏小的缺点；②通过增加CBA过程中实时观察PVP传导的比例，可以做到更好的有的放矢，减少无效的消融次数，达到提高消融效率的目的。尽管目前研究所使用的为一代CB，但因和Achieve环状标测导管结合应用，确保了PVI的高效，提高了CBA的效率及远期有效性，这可能是目前国内应用一代CB获得同国外二代CB相近的临床有效性结果的原因。对于射频消融，术后急性期及空白期的房性心律失常对远期房颤复发的作用并不明确。而在我们的研究中，急性期房颤发作的患者中，37.1%的患者远期随访发生房颤，而急性期无房颤发作的患者，仅有18.7％患者存在远期复发，提示对于CBA，术后急性期的房颤发作可能是远期房颤复发的预测因素之一。有国外研究发现，针对CBA术后急性期及空白期房颤复发的患者进行早期再次消融干预可以明显改善患者的远期预后，提示CBA术后的早期复发可能存在不同的病理生理机制[10]。

理论上，冷冻能量对组织损伤的机制不同于射频能量，能够实现更好的组织完整性的保留及更少的内皮损伤，因而安全性更好。同以往的发现一致，CBA手术严重并发症相对罕见，最常见的并发症为PNP，以往文献报道发生率在4.4%~11.0%，多数为可逆的PNP[11-12]。目前有多种技术可以用来进一步减少CBA中的PNP，如术中实时监测膈肌电位，通过透视评估CB和心影的相对解剖位置进行预判，术前进行CT/磁共振(MRI)重建，更好地选择不同直径的CB，调整CB在右上肺静脉封堵时的相对位置等方法来最大程度减少PNP的发生[13-14]。本研究中PNP发生率为2.54%，与术中更为严密的膈神经监测密切相关，我们通常将膈神经刺激导管放置在上腔静脉与右锁骨下静脉交界区，因该位置距离心脏更远，所以导管位置更为固定不易移动，减少了术中因需反复摆放确认膈神经刺激导管而造成的精神懈怠从而产生意料外损伤。同时另一个需要注意的关键问题是，CBA过程中必须确保全程对膈肌运动的监测，一旦发现膈肌运动减弱或消失，应立即停止CBA，不在消融过程中进行膈神经刺激导管位置的调整，尽可能缩短膈神经损伤发生至冷冻停止的时间，这样损伤膈神经恢复的可能性将更大。

本研究的局限性主要是未能对冷冻时间、次数及PVI实现时间等手术指标进一步量化分析比较，未来设计以PVI成功时间为目标的CBA研究，可将CBA的效率最大化，优化冷冻时间及次数，同时可以减少无谓的冷冻损伤。本研究的另一个局限性来自于随访中的动态心电图及症状发作时心电图的时间限制，可能无法完全反映实际情况，后续的研究工作可以通过使用长程动态心电图或植入型循环事件记录仪来弥补相应的不足。

本研究显示，CBA治疗阵发性房颤是安全、有效的，远期随访结果也证实了CBA至少不劣于传统的射频导管消融。同时，CBA技术具有学习曲线相对短的特点，电生理医生可以迅速掌握房颤的冷冻消融技术。最大程度地避免PNP是减少CBA手术并发症的关键。

中英文摘要、参考文献略文章已刊登在《中华心律失常学杂志》年20卷4期

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