CAFS现场报道
中国，大连决奈达隆作为一种Ⅲ类抗心律失常药物，与胺碘酮类似，对多种离子通道具有抑制作用，于年7月1日获美国FDA批准上市，同年12月16日获欧盟EMEA批准上市。作为抗心律失常药物，决奈达隆批准适用于阵发性或持续性心房颤动（AF）或心房扑动（AFL）患者，减低住院风险近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者（即年龄＞70岁、高血压、糖尿病、既往心血管意外、左心房直径≥50mm或左心室射血分数＜40％），窦性心律或心律可复律的患者。然而，近年来多项临床研究显示其对于不同类型房颤患者的有效性与安全性存在争议。第十四届心房颤动国际论坛大会期间，来自华中科技大学同医院的王炎教授针对决奈达隆的临床应用进行了全面的讨论。
决奈达隆的临床应用
决奈达隆的服用方法是每天2次，早餐和晚餐各1片mg，既往临床研究表明超过mg剂量不会更有效且耐受性较差。已有实验表明决奈达隆的消除半衰期是13～19小时，而胺碘酮的消除半衰期为30～50天。决奈达隆在无食物时绝对利用度仅约15％，当与高脂肪给药增加3～4.5倍，在食物条件下口服3～6小时后达到药物峰浓度。每天2次给予mg时，治疗4～8天内血药浓度达到稳态。决奈达隆为苯唑呋喃衍生物，基本生物分子与胺碘酮类似，但不含碘基团，器官的毒性反应也相应降低，比如无甲状腺、肺和眼毒性，致心律失常的可能性也很低。决奈达隆的使用存在一些禁忌证，需要特别注意的是决奈达隆可能通过负性肌力作用而使心力衰竭恶化。决奈达隆还可以引起的肝损害，美国FDA已接到数例决奈达隆致肝损害和肝衰竭的病例报告，其中包括2例上市后急性肝衰竭需要肝移植的病例。
PALLAS研究：决奈达隆不建议应用于永久性房颤患者
PALLAS研究是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，旨在研究决奈达隆（mg/次，每日2次）治疗永久性房颤的有效性。该研究始于年7月，拟纳入10,例患者，计划年8月完成。截至停止时，研究共纳入个中心例患者，入选患者年龄大于65岁，且存在合并症，如体循环动脉栓塞、心肌梗死、冠状动脉疾病、既往卒中、有症状心衰或年龄大于75岁、存在高血压或糖尿病。研究主要复合终点为：主要心血管事件（卒中、体循环动脉栓塞、心肌梗死或心血管死亡）及全因心血管住院或死亡。年7月7日，赛诺菲公司宣布暂停抗心律失常药决奈达隆用于永久性房颤治疗的Ⅲb期临床试验，其原因为初步结果显示决奈达隆组患者的心血管事件显著增加（HR＝2.29，95％CI：1.34-3.94；P＝0.）（图1）[1]。与之前ATHENA研究的积极结果不同，PALLAS研究的入组人群完全不同，前者为非永久性房颤患者，后者为永久性房颤患者。在PALLAS研究中，70％的入选患者永久性房颤已超过2年，大约70％的患者纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅰ～Ⅲ级。而在ATHENA研究中，所有入选患者均不存在永久性房颤，大部分患者心功能正常，仅不足30％的患者NYHA心功能分级为Ⅰ～Ⅲ级。
▲图1.决奈达隆增加永久性房颤主要终点事件发生
ATHENA研究：决奈达隆降低房颤心血管疾病住院或死亡的发生率
ATHENA研究是一个双盲随机安慰剂对照的临床试验，旨在评价房颤房扑高危患者中，决奈达隆mgBID相比安慰剂在预防心血管疾病住院或全因死亡的有效性与安全性。研究结果显示：决奈达隆能够降低因心血管疾病住院或死亡的发生率（主要终点事件降低24％）（图2），全因死亡率降低16％，降低心血管死亡率29％，心律失常致死减少45％，不良事件（安全性）与安慰剂组无差别。在中危、高危卒中的房颤患者中，决奈达隆降低卒中风险34％，延长第一次房颤∕房扑复发的时间25％。以往AFFIRM的系列研究中没有任何抗心律失常药物能够减少因房颤导致的住院率，本研究中决奈达隆降低因心血管病住院，主要是因房颤的住院，住院天数降低35％[2]。
▲图2.决奈达隆降低因心血管疾病住院或死亡的发生率
EURIDISandADONIS研究：决奈达隆推迟房颤房扑心律失常的复发，降低心律失常复发时心室率
EURIDIS试验在14个欧盟国家77个临床试验中心进行，入选名患者。ADONIS试验在美国、澳大利亚和非洲的5个国家个临床试验中心进行，入选名患者。在这项研究中，决奈达隆降低房颤的复发率达25％（决奈达隆组和安慰剂组的房颤复发率分别为64％和75％）。试验结果显示:欧洲进行的试验中，患者自接受决奈达隆治疗至心房颤动、心房扑动复发的中位时间为91天，安慰剂组为41天（P＝0.01）（图3A）；在非欧洲国家进行的试验中，决奈达隆组相应的时间为天，安慰剂组为59天（P＝0.）（图3B）。在欧洲国家组中，决奈达隆组患者的心室率为每分钟.3±24.7次，而安慰剂组患者的心室率为每分钟.5±29次（P＜0.）；而在非欧洲国家试验组中，决奈达隆组患者心室率为每分钟.6±27.1次，安慰剂组为每分钟.6±31.9次（P＜0.）。该试验得出结论：决奈达隆相比安慰剂在心房颤动、心房扑动病人中可明显延长维持窦性心律的时间，推迟心律失常的复发；并且决奈达隆相对于安慰剂可明显降低心律失常复发时患者的心室率[3]。
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▲图3.欧洲人（A）和非欧洲人（B）接受决奈达隆治疗后心房颤动、心房扑动复发时间显著延长
在AFFIRM研究中，室率控制组AF患者β受体阻滞剂应用广泛，约一半患者初始治疗时采用β受体阻滞剂。一线抗心律失常药物亚组分析结果显示，胺碘酮是维持窦性心律的最有效药物，治疗一年后仍能维持患者窦性心律在胺碘酮组为62％，索他洛尔组为39％，Ⅰ类抗心律失常药物为23％[4]。而在AFFIRMA研究中，节律控制组仅有39％患者坚持服用胺碘酮，可能低估了节律控制组窦性心律的疗效。CAST研究证实Ⅰ类抗心律失常药物虽然能够减少室性心律失常的发生，但并不能改善心肌梗死预后，甚至增加猝死率和总死亡率[5]。AFFIRM研究中部分患者单独或联合使用Ⅰ类抗心律失常维持窦律治疗，可能增加节律控制组患者死亡率。
在AFFIRMA研究中，AF患者转复窦性心律后，血栓并发症能够明显降低，因此AFFIRM试验规定节律控制组患者如果窦性心率维持≥12周，可以考虑停止抗凝治疗。AFFIRM研究结果还显示，节律控制组AF患者血栓发生时间发生率有高于室率控制组趋势，提示转复并维持窦性心率，AF患者仍需要抗凝治疗，否则脑卒中危险性增加，为什么恢复窦性心律不能降低血栓形成危险？需要从以下四个方面考虑。一，临床研究的结论只适用于符合该研究入选标准的人群；二，对于适合ATHENA的人群，建议积极恢复窦性心率，采用决奈达隆治疗；三，在使用决奈达隆或胺碘酮不能维持窦性心律的人群，建议考虑心率控制策略；四，无论采用何种药物或策略，都应按照评分工具进行抗凝治疗。目前房颤卒中风险，房颤或许只是血栓风险病理机制的表征。
小结
最后，关于决奈达隆的应用需要注意两个要点。第一，在AFFIRM研究中，窦性心率节律控制组只有62.6％的患者能够维持窦性心率，而其余37.4％的AF患者没有转复为窦性心律，因此决奈达隆可以使一部分患者临床获益。第二，决奈达隆不可以和达比加群联用，与地高辛、华法林、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、抗真菌药等联用时要减少剂量，因为这些药物联用会显著增加血药浓度。
参考文献[1]StuartJ.Connollyetal.NEnglJMed;:-76.
[2]StefanH.Hohnloseretal.NEnglJMed;:-78.
[3]BramahN.Singhetal.NEnglJMed;:-99.
[4]AFFIRMInvestigators.JAmCollCardiol;42(1):20-9.
[5]EpsteinAEetal.JAMA;(20):-
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