王光记,孔彬,廖佳芬,等.左心耳封堵对非瓣膜性心房颤动患者心脏结构及功能的远期影响[J].中华心律失常学杂志,,23(2):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02.
心房颤动（房颤）是临床上最常见的持续性心律失常。脑卒中是房颤最严重的并发症，非瓣膜性房颤患者脑卒中的发病率是无房颤患者的4~5倍[1]。与非房颤相关的脑卒中相比，房颤相关的脑卒中症状更严重，常为致死性脑卒中[2]。左心耳是非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的主要来源[3]。既往多项研究表明经皮左心耳封堵可以防止左心耳形成血栓，从而减少血栓栓塞事件。左心耳封堵预防血栓栓塞事件的有效性和安全性不劣于甚至优于华法林。目前中国人群行左心耳封堵治疗的长期有效性和安全性的数据有限，左心耳封堵术对心脏结构及功能的影响目前仍存在较大争议。本研究探索中国房颤患者行左心耳封堵术的远期临床效果，并观察左心耳封堵术对心脏结构及功能的远期影响。
资料和方法1.研究对象入选年3月至年3医院心内科因房颤住院的患者。入选标准：①年龄≥18岁；②非瓣膜性房颤患者，CHA2DS2-VASc评分≥2分；③口服华法林有禁忌证或因担心出血风险不愿口服华法林者。④同意术后口服阿司匹林或氯吡格雷者至少3个月者。排除标准：①术前经食管超声心动图（TEE）检查发现左心耳或左心房有血栓者；②急性冠状动脉综合征者；③风湿性或瓣膜性心脏病者；④严重的肾功能不良者（肌酐3.0mg/dl）；⑤近半年有活动性出血；⑥心功能Ⅳ级（NYHA分级）。本研究医院伦理委员会批准[审批号：（）伦审字（）]，所有入选者均签署了知情同意书。
2.左心耳封堵手术方法患者全身麻醉后进行消毒铺巾，在TEE及X线透视仪辅助下进行手术。在TEE指导下穿刺房间隔，成功后予以肝素抗凝，置换10F鞘管，在右前斜位（RAO）20°加头位20°及加足位20°行选择性左心耳造影以了解左心耳的形态、大小及毗邻关系。TEE经0°、45°、90°、°这4个角度确定左心耳口部直径及深度。根据左心耳造影和TEE，选择合适型号的左心耳封堵器（25例LAmbreTM封堵器，深圳先健科技公司；5例Lefort封堵器，上海形状记忆合金材料公司），通过输送导管将封堵器送至左心耳口部释放，复查左心房内造影和TEE检查以确定封堵器的位置和封堵效果。如果残余分流较大则回收封堵器重新放置或更换更大直径的封堵器。封堵成功标准：左心耳封堵残余分流直径≤3mm。
3.随访左心耳封堵术后第1天行TEE检查，排除器械相关栓塞和心包积液。术后1、3、6、12、24个月进行临床随访，每次随访时均行经胸超声心动图（TTE）或TEE检查，同时行N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）检查，观察封堵效果及并发症发生情况；心脏结构[左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）]及功能[左心室射血分数（LVEF）、NT-proBNP]的变化。术后患者使双抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）至少3个月，3个月后根据TEE检查结果调整抗栓治疗，若TEE检查未发现残余分流，则将双抗血小板改为单抗血小板药物（阿司匹林）长期维持治疗。
4.统计学处理使用SPSS20.0软件进行统计学分析。计量资料中符合正态分布采用Mean±SD，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的采用中位数表示，两样本比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用率或百分比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher’s确切概率法检验。以P0.05为差异有统计学意义。
结果1.基线资料共入选30例行左心耳封堵术的房颤患者，年龄（65.83±8.84）岁，女13例（43.30%），阵发性房颤患者7例（23.33%）。CHA2DS2-VASc评分2分者6例，3分者12例，4分者9例，5分者3例。HAS-BLED评分≥3分者3例，3分者27例（18例无接受长期抗凝治疗意愿，9例患者禁忌抗凝治疗，表1）。
2．手术情况及随访结果30例患者均成功完成左心耳封堵，5例存在残余分流，1例发生严重并发症（其中1例女患者术后第3天出现头晕、呕吐，行颅脑CT检查发现右侧小脑半球脑梗死，考虑手术相关，予以保守治疗后患者症状好转出院）。平均手术时间（56.40±10.80）min，术中造影剂用量（41.60±12.40）ml。术中左心耳造影测量左心耳深度为（27.17±5.14）mm，TEE测量最大深度（26.47±4.68）mm，两者差异无统计学意义（P0.05）。术中左心耳造影测量左心耳直径（24.07±3.57）mm，TEE测量左心耳最大直径（23.97±3.81）mm，两者差异无统计学意义（P0.05）。在24个月临床随访期间，5例患者残余分流均消失。2例患者在术后3个月随访TEE时发现器械表面血栓形成，行抗凝治疗后复查TEE提示血栓溶解（表2）。
3．心脏结构及功能变化术后随访24个月，与术前相比，术后1、3、6、12、24个月患者LVEDD、LVEDV、LVEF、NT-proBNP差异无统计学意义（P0.05）。与术前相比，术后12个月和24个月时患者左心房内径（LAD）增大，差异有统计学意义（P0.05）（表3，图1）。
图1左心耳封堵前后左心房大小变化
讨论研究显示，非瓣膜性房颤患者90%的血栓来自左心耳。经皮左心耳封堵预防血栓栓塞已成为近年的研究热点[3-5]。目前临床应用的封堵器主要有PLAATO系统（美国ApprivaMedical公司）、Watchman系统（美国波士顿科学公司）、AmplatzerCardiacPlug系统（ACP系统，美国AGA公司）。PLAATO系统是最早（年）应用于临床的封堵器，其随访时间最长的5年研究显示脑卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）的发病率为远低于CHADS2预测的发病率（3.8%对6.8%），提示非瓣膜性房颤患者行左心耳封堵的可减少血栓栓塞事件的发生[6]。PROTECTAF研究通过长期随访研究发现左心耳封堵组与华法林组达到终点事件（脑卒中、系统性栓塞以及心源性死亡）的比例分别是3.0%和4.3%，证明了左心耳预防血栓栓塞事件的效果不劣于华法林，但手术并发症较高[7-8]。ACP封堵器研究同样显示了其用于左心耳封堵是安全可行的[9]。
本研究采用的国产LAmbreTM封堵器是中国自主研发的新一代左心耳封堵器。它包含一套以镍钛合金管为骨架的自膨式固定伞和封堵盘。固定伞由8个带小钩的爪形杆固定到左心耳壁，上面覆盖一层聚酯合成纤维膜。Lam等[10]在年开始应用LAmbreTM左心耳封堵器在犬身上进行封堵实验。22例犬均成功植入左心耳封堵器，随访6个月无脱落及栓塞发生。实验证实LAmbreTM封堵器能安全植入并具有反复回收、重新定位及释放能力。姚焰等[11]报道了3例应用LAmhreTM装置成功封堵左心耳，证明了其有效性及安全性。
Lefort左心耳封堵器由上海形状记忆公司研发。同Watchman封堵器一样，由10个带小勾的镍钛合金金属裸支架和阻流膜组成，共有21、24、27、30、33mm5种规格。刘铮等[12]成功植入21例Lefort左心耳封堵器，通过6.3个月的随访研究证实了Lefort左心耳封堵器可以安全有效地预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件的发生。
本中心通过长期随访研究发现，非瓣膜性房颤患者行左心耳封堵术成功率高，长期随访安全性良好。目前关于左心耳封堵对心脏结构和功能影响的研究较少。Hanna等[13]纳入11例行PLAATO左心耳封堵的患者随访6个月，研究发现左心耳封堵术对左心房结构和功能无明显影响。张勇华等[14]通过45d的短期随访研究证明左心耳封堵术（Watchman封堵器）对患者心脏结构及左心室功能无明显影响。高虹等[15]通过6个月的随访研究证实了左心耳封堵术（Watchman封堵器）对心脏结构及功能无明显影响，但对神经内分泌功能有显著影响。本研究通过24个月的长期随访研究发现，左心耳封堵术后短期内（6个月内）对心脏结构及左心室功能无明显影响，这与既往的研究结果相同，但左心耳封堵术后晚期可能会对LAD产生影响。与术前相比，术后12个月和术后24个月患者LAD明显增大。考虑该变化原因可能与入选患者行左心耳封堵术后仍为房颤，左心房的不规则收缩以及长期房颤引起的左心房舒张功能减退，引起左心房压的升高。同时阵发性房颤可进展为持续性房颤，长期房颤使心房处于不规则收缩状态，导致心房肌萎缩、纤维化，心房发生缺血与重构。另一方面，左心房压力增加时，左心耳通过扩张及释放心房钠尿肽（ANP）来降低左心房压力，左心耳封堵后，心耳产生的钠尿肽无法进入心房，调节左心房压力功能受损，从而使心房增大。左心耳具有分泌ANP及脑钠肽（BNP）的作用，左心耳封堵术对ANP和BNP水平的影响报道较少。Majunke等[16]研究发现左心耳封堵术后即刻ANP和BNP水平显著升高，术后24h，ANP和BNP水平显著降低。原因可能与封堵术中左心耳受封堵器等牵拉刺激，暂时引起ANP和BNP水平升高，之后下降与封堵术后左心耳血流持续受限相关。随着封堵器表面内皮化后，左心耳分泌ANP和BNP功能逐渐降低，从而使得ANP和BNP水平进一步下降。Cruz-Gonzalez等[17]发现与术前相比，术后24h的BNP水平差异无统计学意义，但左心耳封堵术后45~60d随访时，BNP水平较基线测量值显著降低。高虹等[15]通过6个月的随访研究发现与术前相比，术后1d、1个月、6个月患者NT-proBNP水平显著降低。Lakkireddy等[18]发表的研究显示左心耳封堵术后NT-proBNP和BNP即刻升高，术后24h和3个月恢复至基线水平。本研究发现与术前相比，术后1、3、6、12、24个月患者NT-proBNP水平无显著变化，这与Lakkireddy等[18]的研究结果相似。原因可能是当左心耳丧失神经内分泌功能时，其他心肌细胞会代偿性分泌增加，如右心耳可能会增强分泌ANP和BNP来进行补偿，从而减缓ANP和BNP下降的速度[19-20]。
本研究初步证实，非瓣膜性房颤患者行左心耳封堵术成功率较高，长期随访安全性良好。左心耳封堵术后可能会导致LAD增大，但对心功能及NT-proBNP无明显影响。
本研究有一定的局限性，是单中心的随访研究，样本量较少。此外，患者术中的操作如手术过程中给予的程序性应激、镇静剂、造影剂和静脉输入的液体量都可能影响研究结果。患者术后服用的药物、阵发性房颤向持续性房颤的进展也可能会对LAD和BNP产生影响。因此，还需要扩大样本量进行更长时间更全面的随访研究，进一步评估左心耳封堵术对心脏结构、功能的影响。
中英文摘要、参考文献略
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