背景：评价抗血栓治疗在房颤和稳定型冠状动脉疾病患者中的应用的随机试验数据有限。
方法：在日本进行的一项多中心、开放标签试验中，我们将例心房颤动患者随机分组，分别接受利伐沙班（非维生素K拮抗剂类的口服抗凝剂）单药治疗或利伐沙班与一种抗血小板药物联合治疗；这些患者在1年前已接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG），或者血管造影证实冠心病但不需要血运重建。主要疗效终点是由卒中、全身性栓塞、心肌梗死、需要血运重建的不稳定型心绞痛或全因死亡构成的复合终点；我们以1.46的非劣效性界值对该终点进行了非劣效性分析。主要安全性终点是根据国际血栓与止血学会标准定义的大出血；我们对该终点进行了优效性分析。
结果：由于联合治疗组的死亡率增加，因此本实验提前终止。在主要疗效终点方面，利伐沙班单药物治疗不劣于联合治疗，每患者-年的事件发生率分别为4.14%和5.75%（风险比，0.72；95%置信区间[CI]，0.55-0.95；非劣效性p＜0.）。在主要安全性终点方面，利伐沙班单药治疗优于联合治疗，每患者-年的事件发生率分别为1.62%和2.76%（风险比，0.59；95%CI，0.39-0.89；优效性p=0.01）。
结论：在心房颤动合并稳定型冠心病患者中，作为抗血栓治疗的利伐沙班单药治疗在疗效方面不劣于联合治疗，在安全性方面优于联合治疗（由日本心血管研究基金会资助；AFIRE在UMINClinicalTrialsTegistry注册号为UMIN006612；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT)。
PCI：经皮冠状动脉介入治疗
CABG：冠状动脉旁路移植术
CHADS2-score：CHADS2评分，根据患者是否有充血性心力衰竭（1分）、高血压（1分）、年龄≥75（1分）、糖尿病（1分）和血栓栓塞病史（包括TIA、存在，2分）对房颤患者进行血栓栓塞危险分层，0分为低危患者，1分为中危患者，≥2分为高危患者。年CHADS2评分法列入ACC/AHA/ESC房颤诊疗指南。若无禁忌症，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药物（OAC）治疗，如华法林。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用华法林或者阿司匹林治疗，CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。
CHA2DS2-VAScscore：CHA2DS2-VASc评分，目前对栓塞评估的主要方法，比CHADS2更具优势。对CHADS2评分为0-1分的患者，建议使用CHA2DS2-VASc评分体系。其中S2和A2分别代表既往有血栓栓塞病史和年龄≥75岁。这两项因素可成倍增加患者血栓栓塞的风险，是房颤患者血栓栓塞的主要危险因素，所以这两项的评分各为2分。而A、H、C、Sc、V则分别代表年龄＞65岁、高血压、心衰、糖尿病、女性和血管疾病等，血管疾病是指心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病，这几项分别代表1分。评分范围为0-9分，较高的评分表示较高的风险。CHA2DS2-VASc评分≥2分者需口服抗凝药物；评分为1分者，口服抗凝药物或不进行抗栓治疗均可；无危险因素，即评分0分者无需抗栓治疗。
HAS-BLEDscore：HAS-BLED评分，根据高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR值不稳定、老年（如年龄＞65岁）、药物（如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药）或嗜酒有助于评价房颤患者的抗凝出血风险，评分范围为0-9分，较高评分表示较高的出现风险。评分0-2分属于出血低危患者，评分≥3分时提示出血风险增高。
前言
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后使用双联抗血小板治疗(P2Y12抑制剂+阿司匹林）可降低缺血性或动脉粥样硬化血栓事件的风险，包括支架内血栓形成、复发性心肌梗死和心血管源性死亡。在接受PCI治疗的冠心病患者中，大约5%-7%有长期口服抗凝治疗的适应症。
最近丹麦的一项全国性队列研究表明，抗血小板药联合抗凝治疗会增加出血事件的风险。因此，为心房颤动合并稳定型冠心病患者选择最有效的抗血栓治疗方法是一个临床难题，需要仔细评估每例患者的缺血和出血风险。
在过去几年里，研究集中在心房颤动患者PCI后12个月内的治疗。根据这些研究，现行指南建议，对于接受PCI且缺血风险超过出血风险的心房颤动患者，应通过尽可能短时间的三联疗法（一种口服抗凝剂+阿司匹林和一种P2Y12抑制剂）来进行即刻抗血栓治疗。上述治疗后给予患者4-6周的口服抗凝剂与P2Y12抑制剂联合治疗，特定患者的治疗持续时间可长达12个月。
在AFIRE（心房颤动合并稳定型冠心病患者接受利伐沙班治疗时的缺血性事件）试验中，我们旨在对血运重建后超过1年的心房颤动合并稳定型冠心病患者或血管造影证实冠心病但不需要血运重建的患者中研究利伐沙班（非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂）单药治疗是否不劣于利伐沙班+一种抗血小板药联合治疗。
试验设计和监管
AFIRE研究是一项多中心、随机、开放标签、平行组实验。
实验人群和纳入标准
本实验在日本纳入了被诊断为心房颤动合并稳定型冠心病的20岁以上患者，男女不限。在筛选过程中，使用CHADS2量表评价患者，CHADS2量表评分范围为0-6分，较高的评分表示较高的卒中风险；充血性心力衰竭、高血压、糖尿病和年龄≥75岁各计1分，既往卒中或短暂性脑缺血发作计2分。本试验要求患者CHADS2量表评分至少为1分。
还要求患者至少满足以下标准之一：入组前至少1年接受过PCI，包括植入或不植入支架的血管成形术；血管造影证实冠心病（狭窄≥50%）但不需要血运重建；入组前至少1年接受过冠状动脉旁路移植术（CABG）。关键排除标准包括支架内血栓形成病史、合并活动性肿瘤和高血压控制欠佳。
其他风险评估
为了进一步评估卒中风险，我们使用了CHADS2-VASc量表，该量表与低危患者的分层改善相关。我们根据CHADS2量表的5条标准+另外3条附加标准（患血管病、年龄为64-74岁和性别）评估患者。评分范围为0-9分，年龄≥75岁计2分；较高的评分表示较高的风险。我们还使用HAS-BLED量表评估了大出血风险，HAS-BLED量表评分范围为0-9分，较高评分表示较高的出血风险。
治疗
我们按1:1的比例将患者进行随机分组，分别接受利伐沙班（对于肌酐清除率为15-49mL/min的患者，每日1次，每次10mg；对于肌酐清除率≥50mL/min的患者，每日1次，每次15mg)单药治疗或上述剂量利伐沙班与一种抗血小板药（阿司匹林或P2Y12抑制剂，由治疗医师判断决定）联合治疗。
终点
主要疗效终点是卒中、全身性栓塞、心肌梗死、需要血运重建的不稳定型心绞痛或全因死亡构成的复合终点。最初，终点仅包括心血管原因死亡，但年8月将这一复合终点修改为包括全因死亡。主要安全性终点是根据国际血栓与止血学会标准定义的大出血。
次要终点包括主要终点的各个构成部分；全因死亡；由缺血性心血管事件或死亡（全因死亡、心肌梗死、需要血运重建的不稳定型心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、全身性动脉栓塞、静脉血栓栓塞、血运重建或支架内血栓形成）构成的复合终点；净临床不良事件（全因死亡、心肌梗死、卒中和大出血）；以及任何出血事件。
统计学分析
本试验的统计学功效足以评估在主要疗效终点方面，利伐沙班单药治疗与联合治疗相比的非劣效性。本试验的样本量计算见补充附录。我们估计，本试验需要纳入例患者，并发生至少起主要疗效终点事件。
主要疗效风险是基于改良意向治疗方法。改良意向治疗人群包括排除因技术原因而不参与试验的患者之后，接受随机分组的所有患者。我们使用Kaplan-Meier方法估算累积事件发生率，各治疗组的发生率显示为每患者-年的百分比。利用Cox比例风险模型比较两组的结局，结果表示为风险比和95%CI。
如果证实了主要疗效终点的非劣效性，则进行闭合检验程序，以确定在主要安全性终点方面的优效性。
在证明疗效方面的非劣效性和主要安全性终点方面的优效性之后，我们对主要疗效终点进行了优效性评估，这项评估不是数据库锁定之前的预设评估。次要终点用风险比和95%CI报告。
结果
从年2月23日至年9月30日，在家中心共计纳入例患者；其中例被随机分组，例（单药治疗组例和联合治疗组例）被纳入改良意向治疗人群（图1）。基线时两组的患者特征相似（参见表1和补充附录表S2）。患者平均年龄为74岁，79%的患者为男性。共有例患者（70.6%）既往接受过PCI治疗，例（11.4%）既往接受过CABG治疗。
图1.入组、随机化和随访。
研究共计纳入例患者，其中例被随机分组，例被纳入改良意向治疗人群，按照1:1的比例将患者随机分组，分别接受利伐沙班单药治疗（n=）或者利伐沙班+一种抗血小板药（阿司匹林或P2Y12抑制剂）（n=）联合治疗。利伐沙班单药组最后例患者完成示范，联合治疗组例患者完成随访。
表1.患者基线特征（改良意向治疗人群）。
评估了两组患者基线人口学特点、合并症情况、支架类型、房颤类型以及肌酐水平。结果显示，患者平均年龄为74岁，79%的患者为男性。共有例患者（70.6%）既往接受过PCI治疗，例（11.4%)既往接受过CABG治疗。基线时两组的患者特征相似。
试验提前终止
本试验原计划将患者评估持续至年9月。然而，由于联合治疗组的全因死亡风险较高，因此独立数据和安全监察委员会建议在年7月提前终止试验。我们与所有患者取得了联系并安排了最终随访评估。试验数据库于年1月锁定。中位治疗持续时间为23.0个月（四分位距，15.8-31.0），中位随访期为41.1个月（四分位距，17.3-31.5）。
主要疗效和安全性终点
在改良意向治疗人群中，接受单药治疗的89例患者和接受联合治疗的例患者发生了主要疗效终点事件，相应发生率分别为每患者-年4.14%和5.75%（风险比0.72；95%CI，0.55-0.95；非劣效性P＜0.）（表2和图2A）。单药治疗组的主要安全性终点发生率低于联合治疗组（每患者-年1.62%VS.2.76%；风险比为0.59；95%CI，0.39-0.89；p=0.01)(表2和图2B）。
表2.主要和次要疗效和安全性终点。
在改良意向治疗人群中进行了主要和次要疗效分析，在安全性人群中进行了主要和次要安全性分析。结果显示，在改良意向治疗人群中，接受单药治疗的89例患者和接受联合治疗的例患者发生了主要疗效终点事件；单药治疗组的主要安全性终点发生率低于联合治疗组。
图2.主要疗效和安全性终点。
图A显示单药治疗组和联合治疗组的主要疗效终点（由卒中、全身性栓塞、心肌梗死、需要血运重建的不稳定型心绞痛和全因死亡构成的复合终点），两组患者相应发生率分别为每患者-年4.14%和5.75%。图B显示主要安全性终点大出血事件情况。单药治疗组的主要安全性终点发生率低于联合治疗组。
次要终点
两组主要终点各构成部分的发生率见表2。单药治疗组患者的全因死亡率低于联合治疗组患者，死亡率分别为每患者-年1.85%和3.37%（风险比0.55；95%CI，0.38-0.81）。这是由于心血管原因死亡率和非心血管原因死亡率均较低，单药治疗组患者和联合治疗组患者的心血管原因死亡率分别为每患者-年1.17%和1.99%（风险比0.59；95%CI，0.36-0.96），非心血管原因死亡率分别为每患者-年0.68%和1.39%（风险比0.49；95%CI，0.27-0.92）。
单药治疗组由缺血性心血管事件或死亡构成的复合终点发生率低于联合治疗组，分别为每患者-年5.37%和6.77%（风险比0.80；95%CI，0.62-1.02）。单药治疗组的净临床不良事件（由全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血构成的复合终点）发生率低于联合治疗组，分别为每患者-年3.90%和6.28%（风险比0.62；95%CI，0.47-0.82）。
特定亚组分析
对于主要疗效终点，在所有预设亚组（包括根据性别、年龄、卒中、出血风险评分及肾功能定义的亚组）中，单药治疗与联合治疗相比的疗效通常抑制（图3）。
图3.各亚组的主要疗效终点。
图中显示的是在各亚组中，两个实验组主要疗效终点（由心血管事件或全因死亡构成的复合终点）的风险比。结果显示，对于主要疗效终点，单药治疗与联合治疗相比的疗效通常一致。
讨论
在AFIRE试验中，我们在血运重建术超过1年的心房颤动合并稳定型冠心病患者或者血管造影证实冠心病但不需要血运重建的冠心病的患者中评价了一种非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂的抗血栓单药疗法。本试验达到了主要目的，即在由心血管事件或全因死亡构成的复合终点方面，
证明利伐沙班单药治疗与利伐沙班+抗血小板联合治疗相比的非劣效性。
在一项非预设分析中，对于这一终点单药治疗优于联合治疗。本试验还达到了主要安全性终点，单药治疗与显著较低的大出血事件发生率相关。
本试验是基于以下观点，心房颤动合并冠心病患者的抗血栓治疗方案强度应该小于两种疾病的治疗方案联合后所达到的强度。
这些试验构成了现行指南和共识文件的基础，这些指南和共识文件建议，心房颤动患者在PCI后1年内使用抗凝剂+P2Y12抑制剂联合治疗。在PCI后1年之后，西方国家指南建议使用口服抗凝剂单药治疗。这一建议是基于丹麦一项全国性队列研究的结果。然而，这一建议尚未得到随机临床试验证据的支持。
AFIRE试验按照计划完成患者纳入工作，具有适当的统计学功效，可在这一人群中对非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂单药治疗进行研究。与华法林相比，这些抗凝剂具有几个优势，包括疗效和安全性改善，抗凝作用可预测且无须进行常规凝血监测，以及食物和药物相互作用、发生颅内出血和死亡的风险较低。我们的结果支持以下普遍观点：根据疗效和安全性，不使用抗血小板治疗的利伐沙班单药治疗是这一人群的更好疗法。
本试验的一些局限性应当注意。开放标签设计有可能引入偏倚。
撤销同意和患者失访的发生率相对较高。
试验人群接受了日本批准的利伐沙班剂量治疗（根据患者的肌酐清除率，每日1次10mg或15mg），而不是全球范围内批准的剂量每日1次，每次20mg治疗。
抗血小板方案（阿司匹林或P2Y12抑制剂）的选择由治疗医师决定，这一因素使我们无法确定利伐沙班单药治疗的益处是否同等适用于两种联合治疗方案。本试验由于联合治疗组全因死亡风险较高而提前终止，这可能导致疗效数据被高估。最后，利伐沙班单药治疗组缺血性事件发生率和全因死亡率的降低出乎预料，并且很难根据抗血栓治疗的生物学作用来解释；这些可能是偶然出现的结果。
总之，AFIRE试验在血运重建术后超过1年的心房颤动合并稳定型冠心病患者或血管造影证实冠心病但不需要血运重建的患者中评价了抗血栓治疗方案。我们发现，在心血管事件和全因死亡方面，利伐沙班单药治疗不劣于利伐沙班+抗血小板疗法联合治疗，在大出血方面，单药治疗优于联合治疗。
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