医院神经内科王亮
王亮教授
“透视缺血性卒中合并房颤（AF）诊疗现状”系列调查是《中国医学论坛报》发起的一项在线问卷调查，旨在面向神经内科医生，了解临床实践中缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）合并AF患者在规范化检测、诊断和治疗等方面的现状以及存在的问题，目前三期调查已全部完成。前两期调查结果显示，目前我国神经内科医生在临床上对缺血性卒中合并AF危害的认识不足，可能存在漏诊的现象；同时，临床神经内科医生在缺血性卒中合并AF患者的抗凝治疗方面也存在一些问题或误区，指南和规范的推广亟待加强。
第三期调查的主题是临床对于缺血性卒中合并AF二级预防的抗凝药物认知情况。上篇笔者对华法林应用情况的调查结果进行了解读，本篇将基于NOAC的一些问卷调查分析不同NOAC的作用特点及患者的个体化应用策略。
1进一步辨析不同NOAC的作用特点利伐沙班和达比加群是目前在我国上市用于缺血性卒中合并AF患者抗凝治疗的NOAC，利伐沙班为Ⅹa因子抑制剂，达比加群为Ⅱa因子抑制剂。在调查中，分别有81.7%和66.5%的医师对上述两种NOAC的作用靶点选择正确（图1）。也提示仍有少部分人对NOAC的作用机制认识不足。
图1我国上市可用于缺血性卒中合并房颤二级预防的NOAC作用靶点
由于利伐沙班和达比加群的作用靶点不同，其作用也存在差异。调查中，对于二者的作用特点，多数医师都有不同程度的了解：Ⅱa因子在抗凝、炎症反应、促凝、细胞增殖等方面具有多种作用，直接抑制Ⅱa因子除抗凝作用外，可能也会影响上述生理作用（支持率：74.7%）；Ⅹa因子抑制剂的抗凝治疗更高效，抑制1分子Ⅹa因子等于抑制分子Ⅱa因子（支持率：75.0%），同时，抑制Ⅹa因子仅产生抗凝、抗炎作用（支持率：51.3%），治疗窗更宽，不影响生理性初级止血（支持率：73.3%）。
2NOAC治疗策略的个体化选择除了作用机制，不同NOAC的药代和药动学特点也存在差异，从而也使其用药次数、给药方式、药物相互作用及在一些特殊人群如慢性肾脏病患者中的应用有所不同。
目前我国可用于房颤卒中预防的NOAC为利伐沙班每日1次和达比加群每日2次。调查显示，在临床实践中，63.1%的医生认为每日1次依从性更好，选择利伐沙班每日1次方案；而剩余36.9%的医师认为两种方案疗效类似，遵医嘱的患者二者均可选择，患者依从性一样。
在一些特殊情况下，如患者不能吞服整片NOAC，临床医师应如何选择（表1）根据利伐沙班的使用说明，该药物可压碎与苹果酱混合后立即口服，也可与水混合成混悬液，通过鼻胃管或鼻饲管给药，避免在胃远端给药。而达比加群胶囊不可打开或咀嚼服用，否则会使该药的口服生物利用度增加75%。
表1对于不能吞服整片NOAC的患者，您认为可选择如下哪种给药方式？
欧洲心律学会（EHRA）《非瓣膜病AF患者非维生素K拮抗剂抗凝药实践指南》指出，尽管NOAC因较少的相互作用广受期待，医生在处方时仍需要考虑伴随用药和合并症对NOAC药代动力学的影响，针对每例患者应该个体化，特别是存在影响因素时。本次问卷摘取了该指南中的几个重要观点进行调查，结果显示大多数医师还是了解这些观点的（表2）。
表2关于NOAC应用时的药物相互作用，您是否认可如下论述（四项均正确）：
目前，国际上有4种NOAC拥有大型临床Ⅲ期研究证据，包括阿哌沙班的ARISTOTLE研究（纳入例患者，既往发生卒中/TIA的二级预防人群约占19%）、达比加群的RE-LY研究（纳入例患者，既往发生卒中/TIA的二级预防人群约占20%）、利伐沙班的ROCKETAF研究（纳入例患者，既往发生卒中/TIA的二级预防人群约占55%）和依度沙班的ENGAGEAF研究（纳入例患者，既往发生卒中/TIA的二级预防人群约占28%）。本次调查也显示，有69.9%的医师了解利伐沙班的ROCKETAF研究中纳入既往合并卒中/TIA人群的比例最高。
此外，不同NOAC的肾脏代谢不同，达比加群主要经肾脏代谢（肾脏清除率80%），利伐沙班为肝肾双通道代谢，肾脏清除率为33%。因而，在轻度肾功能不全（CrCl50~80ml/min）患者中应用利伐沙班无需调整剂量，中度肾功能不全（CrCl30~49ml/min）患者也可使用利伐沙班15mg，QD。问卷调查结果提示（图2，表3），临床医师对NOAC的代谢特点有一定了解，但仍需进一步加强推广宣传，尤其是不同NOAC的肾脏清除情况，以促进NOAC的合理应用，使更多患者受益。
图2我国上市的两种NOAC肾脏清除率是多少？
表3对于合并慢性肾脏疾病的非瓣膜性房颤患者，如下哪些治疗策略是正确的？
总之，随着NOAC的研发上市，我国临床缺血性卒中合并AF患者有了更多有效安全的抗凝治疗选择。临床医师对于NOAC的特点也逐渐熟悉，在具体治疗的方案上，还应根据药物的作用机制、代谢特点、循证证据给予患者个体化的选择。
王亮教授医院神经内科诊疗特长：脑梗死和脑出血的诊断和治疗、脑小血管病的诊治、血管性痴呆和卒中后抑郁的处理、颈动脉硬化/斑块处理、头晕的诊断和处理、多系统萎缩的诊断和处理、神经内科疑难杂症处理。
个人介绍：王亮，男，年1月生。现任职于医院神经科副主任医师，硕士生导师。年7月毕业于上海医科大学医医院神经内科工作至今。年晋升主治医师，年晋升为副主任医师。年-年复旦大学研究生院（原上海医科大学研究生院）攻读神经病学博士，当年7月获神经病学医学博士；年10月-年10月在日本爱知医科大学加龄医科学研究所作访问学者。年8-11月在哈医院神经内科临床进修。现为中国医师协会中西医结合分会神经病学专家委员会委员，中华医学会神经病学分会神经康复学组组员，上海市医学会神经内科专业委员会脑血管病学组组员，上海市康复学会神经康复专业委员会常委。《中华脑血管病杂志》（电子版）编委。美国心脏病协会和美国卒中协会PremiumProfessionalMembership，美国神经科学协会会员。作为参与人员，参加多项国家、部级和市级重大科研项目，获上海市、中华医学会数项科研基金支持。先后培养博士1名，硕士6名，作为导师组成员培养博士硕士多名，在培硕士生2名。
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