心房纤颤（AF）是持续性心律失常中最常见的一种，研究资料表明AF与卒中危险率的升高、充血性心力衰竭的发生及死亡率都存在着极大关联。自年开始，AF引起的死亡率以每年5％的速度增长，与此同时住院率也以2-3倍的速度增长。地高辛是AF心室率控制主要药物之一，地高辛通过增强迷走神经张力，减慢房室传导，降低静息时心室反应性，缓解因心室率过快所引发的AF患者的症状。尽管地高辛治疗AF已有年的历史，但仍有很多的问题需要重新回答。如地高辛是否会增加AF患者的死亡率、地高辛最佳剂量和血浆浓度是多少、什么样的AF患者可以从地高辛治疗中获益等。
1过去地高辛对AF患者预后呈中性的临床证据
关于地高辛治疗AF患者的安全性始终存在争论，一项AFFIRM试验posthoc分析试图回答这个问题。Ahmed等采用倾向性匹配队列分析的方法，探讨了地高辛和死亡风险的关系。例患者在基线时接受地高辛治疗，未使用。使用地高辛的倾向性评分比较对服用和未服用地高辛的患者。在3.4年随访中，地高辛对全因死亡、全因住院率或非致死性心律失常无显著影响。该结果显示，使用地高辛不增加阵发性或持续性AF患者死亡或住院风险。
RACEII研究是评价地高辛与持续性AF患者总死亡率、心血管死亡和心率达标的关系。该研究入选例确诊为持续性AF的患者，其中例（46.7％）使用地高辛，地高辛平均剂量为0.25mg/d。观察主要终点包括：心血管死亡和死亡组成复合终点，次要终点包括：心血管住院、全因死亡和因HF住院。平均随访2.9年后发现，使用地高辛者女性多、既往有因心力衰竭（HF）住院多、左室舒张末直径增加更多接受应该的心室率控制。COX比例风险回归发现显示，地高辛与主要和次要危险增加无关。地高辛组和对照组3年主要终点累积发生率分别为12.9％和13.4％[危险比（HR）=0.97]；心血管住院分别为19.4％和19.1％（HR=1.00）；全因死亡和HF住院分别为6.6％和9.9％（HR=0.62）。该研究结果提示，持续性AF患者使用地高辛不增加患者死亡危险。
Ambrosy等对卢瓦尔河谷AF项目中0~年间于心内科就诊例AF患者（平均年龄为71岁，男性占61％）的数据进行了分析。结果发现，应用及未应用地高辛者分别有例和例，分别有65％及52％合并HF。应用地高辛者中，小剂量及大剂量者分别有例和例，短期及长期应用者分别有例和例。与应用地高辛者相比，未应用地高辛的AF患者更多应用β受体阻滞剂，更少应用利尿剂。非校正分析显示，与未应用相比，应用地高辛可显著增加随访期间的死亡风险（HR=1.27，P=0.）；但对合并及不合并HF患者进行单独分析可见地高辛应用并不增加死亡风险；此外，校正后基线NYHA分级、估计肾小球滤过率、脑钠肽水平后，应用与未应用地高辛者的死亡率无差异。Cox比例风险模型分析显示，应用时间及剂量对地高辛治疗AF患者时的死亡风险无影响；全因死亡率仅与年龄、HF、持续性AF、外周血管疾病、肾脏疾病及肝脏疾病具有相关性。
ORBIT-AF研究探讨了地高辛对存在或不存HF的AF患者预后的影响。该研究入选例AF患者，对其进行每6个月连续随访，随访时间长达3年，（23.6％）例患者在研究招募时接受地高辛治疗，（7.1％）例在随访期间开始进行地高辛治疗，（69.4％）例从没有接受地高辛治疗。对其他药物后进行调整后，地高辛使用者的心率为72.9次/分，不使用地高辛的患者为71.5次/分（P0.）。在登记注册招募时，地高辛的普遍使用没有与随后出现症状，住院，或死亡率（HF患者中，调整后的死亡HR=1.04；无HF患者中，HR=1.22）相关。随访期间地高辛的使用与随后HF患者的死亡（调整倾向HR=1.05）无关，但与那些非HF患者随后的死亡（调整倾向HR=1.99）有关。该研究结果提示，调整详细的临床因素后，在AF患者使用地高辛与AF患者的预后是一个中立的关联。
2质疑声四起的现在
Turakhia等基于TREAT-AF研究中的120余例受试者，这些受试者均是新诊断为AF的美国退伍军人，在诊断后90天内接受了地高辛治疗，平均年龄为72岁，女性仅占1.6％；23.4％的患者早期开始使用地高辛，其中70％的患者在1年后仍使用该药。结果显示，随访约3年时，23.5％的患者死亡。多变量校正死亡危险比(HR)后，服用地高辛的HR为1.26(P0.)；包括93％患者接受地高辛治疗的倾向匹配分析显示，服用地高辛的HR同样增加且有显著性。不同肾功能状态患者之间结果无差异。
ATRIA-CVRN研究在加州北部和南部的凯撒医疗中心召集例AF患者，这些患者没有HF症状并且没有使用过地高辛。研究者研究刚使用地高辛和死亡率和住院率之间的相互关系。试验期间，（17.8％）名患者开始使用地高辛。研究组有人死亡，服用地高辛组与未服用组相比死亡率明显增高（8.3和4.9/人/年）。同时，有人住院，服用地高辛组的住院率高于未服用组（60.1和37.2/人/年）。
Whitbeck等应用多元Cox比例风险模型评估了节律管理随访调查的AF患者死亡率与地高辛的关系。研究分析了HF患者或非HF衰患者及所有亚群，HF定义为有HF史或/左室射血分数（LVEF）≤40％。地高辛与所有原因导致的死亡率（估计HR=1.41，P0.）、心血管死亡率（估计HR=1.35，P=0.）和心律失常死亡率（估计HR=1.61，P=0.）。不管病人是否存在HF，地高辛与所有原因导致的死亡率增加相关（估计HR=1.37，P=0.）。地高辛与性别的关系对所有原因导致的死亡率或心血管疾病死亡率没统计学意义。该研究提示，AF患者在临床症状和合并症纠正后，不论性别或是否存在HF，地高辛与所有原因导致的死亡率、心血管疾病死亡率和心律失常导致的死亡率增加相关。
Pastori等调查了地高辛对接受维生素K拮抗剂治疗的AF患者死亡率影响。该研究前瞻性入选了例接受维生素K拮抗剂治疗的非瓣膜性AF患者，观察终点为死亡率。在平均随访33.2个月中，与没有使用地高辛者相比，使用地高辛可使全因死亡率显著升高。多变量分析显示，地高辛可使总死亡率升高2倍（HR=2.，P0.）；心血管死亡升高4倍（HR=4.，P0.）。倾向配对分析显示，地高辛与总死亡率（HR=2.，P=0.）及心血管死亡（HR=4.，P=0.）相关。该研究显示，接受华法林治疗的非瓣膜AF患者，地高辛可使死亡率和心血管死亡率危险升高。
3精准治疗的将来
为什么会出现地高辛治疗AF患者预后相互矛盾的结果呢？我们可以回顾两项近期发表的临床研究找出部分原因。
本年度发表的一项荟萃分析纳入23,例既往未应用过地高辛的新诊断AF患者，其中12.9％因心率控制而启动地高辛治疗。对年龄、种族、收入、实验室指标、既往心血管疾病和操作、高血压、血脂异常、癌症和肺部疾病等进行校正之后，计算全因死亡的校正HR。结果显示，在中位0.8年随访期间，与未应用地高辛的患者相比，地高辛应用者的全因死亡校正HR为2.06，住院HR则为1.05。依据年龄和性别进行亚组分析后，各组患者的死亡风险依然具有显著差异。该结果提示，AF患者首次应用地高辛死亡率升高。
另一项是AFFIRM试验倾向校正次级分析，该研究亦显示应用地高辛AF患者的死亡率升高41％。对AFFIRM研究分析发现，在AFFIRM研究中AF患者接受高剂量的地高辛,因为他们被提倡血清地高辛浓度≥1.0ng/mL。这种方案对于达到（严格）心室率控制水平来说是成功的(单独或联合另一种控制心率药物)，但也可能导致了首个地高辛中毒--房室传导阻滞并发加速性交界区心律。
以上两个研究结果提示，对于首次接受地高辛治疗的患者，应严密监测血浆地高辛的浓度。应尽量采用低浓度的地高辛剂量，按照欧洲心脏病学会房颤指南对AF患者进行精准治疗。欧洲心脏病学会房颤指南中提出，β受体阻滞剂在AF伴HF患者心室率的控制方面效果优于洋地黄制剂，且相比单独应用地高辛，β受体阻滞剂配合地高辛使用可降低死亡率。故美国心脏病学学会/美国心脏协会指南指出，如今地高辛仅用于合并HF、左室功能障碍或者静息状态下需要控制心室率的患者。虽然地高辛对于AF合并HF患者具有一定的疗效，但仅推荐作为β受体阻滞剂治疗心衰的辅助用药。
4小结
早期临床使用证实，地高辛可以缓解由于快速心室率引起的AF患者症状；不增加AF伴和不伴HF患者的死亡率和住院危险。因此，过去证据显示地高辛对AH患者预后为中性。但近期陆续发表的大规模临床试验则显示，地高辛可以增加AF伴和不伴HF患者的死亡率。为什么会出现这样相互矛盾的临床证据？原因可能是早期的临床试验是以缓解AF患者症状和住院危险为观察终点，没有特定临床终点为死亡率。其次，入选患者的基线不平衡、结果出现偏差。近期发表的研究均以死亡率为观察终点，基线相对平衡。总之，现在地高辛治疗AF的临床证据已将地高辛从过去的“天堂”拉回到真实世界的现在。将来我们要精准选择最佳AF患者接受最理想地高辛剂量，尽量发挥地高辛低浓度神经内分泌拮抗剂的作用，减少地高辛大剂量正性肌力作用。
北京白癜风大概需要多少钱治白癜风福州哪家医院好转载请注明：http://www.fbrmw.com/bjff/862.html
