抑制B细胞受体通路（BCR），特别是抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，是当前治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)等B细胞肿瘤的重要方法。靶点占有率是测量抑制剂与BTK共价结合的一种方法，在BTK抑制剂的临床研究中作为药效学参数应用。
然而，在BTK被共价结合抑制后，对于BTK重新生成/再合成的动力学（对靶点占有率起决定作用）、BTK占有率、信号通路的抑制程度与临床预后的相互关系尚不清楚。最近，Blood杂志发表阿卡替尼的一项2期随机、开放标签、单中心研究（NCT）对此进行了探索，首次报道了CLL患者的BTK再合成率。
周辉肿瘤学博士、教授、主任医师、硕士生导师医院淋巴瘤血液内科主任湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员湖南省淋巴瘤诊疗中心主任中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学组委员中国医促会肿瘤内科分会委员中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会副主任委员CSCO抗淋巴瘤联盟委员CSCO抗白血病联盟委员中国抗癌协会青年理事会理事
关键结论
与QD给药组相比，BID给药组可维持阿卡替尼在血液和组织中几乎百分百的BTK占有率，能更强烈地抑制癌基因信号
阿卡替尼治疗复发/难治性和高危初治CLL有良好临床疗效
研究设计
入组患者主要特征：ECOG≤2，复发/难治性患者或初治且有17p-、TP53突变或NOTCH1突变等不良预后因素的患者。排除Richter转化、既往接受过BTK抑制剂治疗、正在接受华法林抗凝、自身免疫性血细胞减少需要皮质激素治疗的患者。
48例患者被随机分组至阿卡替尼mgBID或mgQD组，以28天为一个周期，直到疾病进展。允许mgQD治疗组的患者在6个治疗周期后改为mgBID组。尽管QD组TP53突变的患者数更多，但BID和QD两组患者在主要疾病基线特征上无显著差异。研究过程中检测患者外周血单核细胞、淋巴结和骨髓样本中的BTK占有率。
同时，通过RNA测序法进行肿瘤细胞转录组数据分析，比较BID组和QD组服用阿卡替尼后BCR信号通路的抑制程度。
主要终点为最佳反应率，次要终点为安全性、耐受性、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、BTK占有率、肿瘤生物学特征。
研究结果
疗效
全组患者总体有效率（ORR）为87.5%，完全缓解（CR）率8.3%（BID组：4.2%；QD组：12.5%）。ORR在BID组为95.8%（95%CI：78.9%～99.9%），QD组为79.2%（95%CI：57.9%～92.9%），BID组高于QD组（下图A）。年龄、Rai分期、是否一线治疗、del17p和/或TP53突变、NOTCH1突变等因素不影响这种差异。
24个月的PFS率方面，BID组为91.5%，QD组为87.2%（下图B）。24个月的PFS率初治患者（TN）为%，复发难治患者（R/R）为84.3%（下图C）。此外，治疗6、12个周期后，与QD相比，BID组骨髓中的残留病灶更少，两组间有显著差异（P＜0.05）。
安全性
最常见的不良事件是感染，39例患者（81.3%）发生了感染。最常见的感染部位依次是上呼吸道（41.7%）、肺部（16.7%）、鼻窦（16.7%）、尿路（16.7%）。8例（16.7%）的患者发生了≥3级的感染。6例患者发生了病毒激活（4例带状疱疹、1例单纯性口腔疱疹、1例致死性乙肝病毒激活）。入组的10例有心血管疾病史的患者中，只有1例发生了心房扑动。无≥3级的高血压。
BTK占有率
由于阿卡替尼的作用是不可逆的，体内游离的BTK数量反映了自最后一次给药后，新的BTK重新再合成的情况。为了研究BTK的再合成率，停药36～48小时，并在此期间采集外周血单核细胞检测游离BTK。基于线性回归计算，BTK再合成率的中位数估计为CLL患者14.5%/天，而健康志愿者为6.2%/天，CLL患者的BTK再合成速率高于健康人群（下图A）。
在阿卡替尼给药的第1周内及1周期，6周期，12周期之后检测BTK占有率，在任意时间点上，BID组的BTK占用率均显著高于QD组(P0.05)，但随着治疗周期的增加，这种差异有所减小（下图B）。
图A：CLL患者(n=48)和健康志愿者(n=4)外周血中的BTK再合成率,显示为均值±标准误差(SEM)，健康志愿者接受毫克剂量。
图B：在前12个月的治疗中，BID组和QD组患者的BTK占有率，P0.05(*),P0.01(**),P0.(****)。
在CLL细胞所处的对其存活有保护作用的细胞微环境（骨髓/淋巴结）中，目前对阿卡替尼及其它BTK抑制剂在其中的活性不甚清楚。因此研究者在药物处于波谷浓度时，对淋巴结、骨髓中的BTK占有率进行了检测。在淋巴结中，中位BTK占有率BID组高于QD组，分别为BID组95.8%，QD组90.1%（下图)。
在匹配成对的骨髓和血液样本中同时检测BTK占有率，两者未见明显差异。淋巴结和骨髓中BTK的占有率与配对的血标本BTK占有率之间有显著的相关性（P值均0.），这些数据表明，阿卡替尼能在淋巴结和骨髓中同样有效地渗透并抑制BTK。
在使用阿卡替尼治疗后，血液和淋巴结中的BCR、NFκB、细胞因子信号、细胞代谢等均表现为活性的下调（下图A）。此外，与肿瘤微环境相关的基因（如增殖和T细胞活化）也被抑制了。
研究者比较了不同给药组之间的基因转录数据，发现治疗3天后，与QD组相比，BID组的多个通路下调更明显。并且随着治疗周期的延长，两组之间这种抑制上的差异更加明显（下图B）。BCR通路抑制程度与BTK占有率显著相关（P=0.04）。
AvgLog2FC：基因差异倍数(fold-change)的对数平均值，数值越小，表明基因下调程度越大
图A：与基线相比，在治疗1个周期和6个周期后，基因的表达水平。
图B：BCR、NFκB相关基因表达水平在BID组与QD组中的比较。P0.05(*),P0.01(**),P0.(***)
总结
此研究首次报道了CLL患者的BTK再合成率。对比健康细胞，BTK在CLL细胞中再合成的速度更快。阿卡替尼对BTK长期持续地抑制可以减缓BTK重新再合成的速度。同时，阿卡替尼在淋巴结和骨髓中的占有率较高，显示出良好的药物活性。
作为阿卡替尼早期临床研究之一，阿卡替尼BID给药可以增加BTK的占有率，较QD给药方式能更进一步下调癌基因相关的信号通路，显示出更高的临床总有效率，BID给药对长期生存的影响仍需更长时间的随访。
参考文献SunCCL,NiermanPK,KendallEK,etal.ClinicalandbiologicalimplicationsoftargetoccupancyinCLLtreatedwiththeBTKinhibitoracalabrutinib.Blood.Mar20
责任编辑：肿瘤资讯-Amiee排版编辑：肿瘤资讯-Adam 版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇转载请注明：http://www.fbrmw.com/bjff/18482.html
