从华法林转换为NOAC:停用华法林后监测

3稳定性冠心病患者新发房颤:以往研究证实,acs后华法林可替代阿司匹林

既往接受noac抗凝治疗的患者可继续治疗,接受放疗或化疗的患者noac适当减量或停用,尤其是治疗具有明显骨髓毒性时,同时严密监测肝肾功能、血小板计数和出血迹象

总之,所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予noac,但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题在充分评估出血风险的前提下,建议chads2评分1分以上的患者均可选择noac

中国心房颤动(房颤)的特点是患病人数多且卒中发生率高,传统抗凝药物华法林使用比例及达标率低无论是瓣膜病房颤还是非瓣膜病房颤,华法林是研究证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物,但由于剂量个体差异大、药物-药物或药物-食心房纤颤治疗物相互作用常见,需频繁监测凝血指标,加上医生对华法林所致出血的过度担心,影响了其在临床实践中的广泛应用

多种抗心律失常药物对p-糖蛋白有影响,如维拉帕米平片与达比加群酯同服,使达比加群酯的血药浓度增加180%,但服药间隔超过2 h则影响不大维拉帕米缓释片使达比加群酯血药浓度增加60%,与依度沙班也存在类似的相互作用此外,达比加群酯不能与决奈达隆同服,胺碘酮轻微增加达比加群的血药浓度,但是无需调整剂量

(十)合并肿瘤

下载全文:非瓣膜病心房颤动患者用新型口服抗凝药物中国专家建议.pdf(中华心血管病杂志.2014,42(5):362-369.)

2缺血性卒中和(或)短暂性脑缺血发作:急性缺血性卒中的患者即使在溶栓时间窗内,如48 h内服用抗凝药物,不建议溶栓治疗此时心房纤颤体温单画法,可考虑给予颅内血管介入治疗非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中后,应评估病因,尤其是充分抗凝治疗下(如华法林inr 2—3)发生缺血性卒中的患者

尽管noac与华法林比较有优势,但是对长期服药患者仍然需要进行规范的管理,否则难以保证最佳的长期临床效果与华法林比较,noac半衰期较短,漏服后抗凝作用很快会消失,因此保证长期治疗的依从性至关重要

六、不同口服抗凝药物的转换

房颤合并恶性肿瘤患者的数据很少,3期研究均除外恶性肿瘤患者此时,需要两个学科会诊协商,综合考虑患者预期寿命、抗肿瘤治疗及肿瘤相关的出血和血栓风险总体上,肿瘤患者往往处于高凝状态,但是肿瘤疾病和抗肿瘤治疗又会带来出血风险,如泌尿系统、消化系心房纤颤临床特点统、手术、化疗药物导致的血小板减少等合并肿瘤的房颤患者卒中预防优选华法林和肝素

存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为noac的禁忌证

(九)急性卒中和(或)短暂性脑缺血发作

华法林通过抑制维生素k依赖的凝血因子的活化而发挥抗凝作用,因个体基因多态性的影响、与药物和食物的相互作用等原因,华法林剂量的个体差异极大,需要监测凝血酶原时间(pt)的国际标准化比值(inr)来调整剂量近lo年来,针对凝血瀑布中单个凝血因子的药物陆续研发问世,主要包括因子xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和因子ⅱa抑制剂(达比加群酯)

缺血性卒中后何时开始抗凝治疗尚缺少证据应根据个体情况给予心房纤颤病历处理,如取决于梗死面积大小、年龄、c[1asd,和(或)cha2ds2-vsc评分、是否接受再灌注治疗等欧洲心律失常学会指南建议:短暂性脑缺血发作1 d后起始noac;梗死面积小或非致残性卒中,3d后起始noac;中度卒中患者,6d后起始noac;大面积梗死如无继发性出血,12d后起始noac低剂量达比加群酯或标准强度华法林(inr2～3)治疗下发生缺血性卒中的患者,应调整为高剂量达比加群酯(150 mg、2次/d)或因子xa抑制剂

(二)剂量推荐

(三)noac的选择

颅内出血患者的长期治疗需要根据血栓风险和出血复发的风险个体化处理应寻找并纠正颅内出血的病因,否则抗凝是禁忌的此时,可考虑介入治疗,如射频消融术根治房颤或左心耳封堵术如血栓风险高且心房扑动心房颤抖出血风险低,稳定至少14 d最好1个月后,经影像学检查证实没有再出血,重新开始noac

(一)药物代谢动力学特点

2因子xa抑制剂:不同因子xa抑制剂对pt和aptt的影响变异度极大,尤其是aptt,还与不同检测试剂有关利伐沙班剂量依赖性延长pt,而阿哌沙班对pt的影响较弱目前临床上常用的检测pt方法为比浊凝固法,其与因子xa抑制剂血药浓度的相关性差,但若pt延长超过2倍时提示出血风险增加neoplastin plus方法的检验试剂国际敏感度指数较高,与利伐沙班血浆浓度相关性更好,呈剂量依赖性

(八)房颤复律治疗

(一)noac的适应证

1达比加群酯:活化的部分凝血酶原时间(aptt)可以定性评价达比加群的水平和活性,但不同apt神经性头痛快速治疗t试剂的敏感性差异很大对于服用达比加群酯150 mg、2次/d的患者,峰浓度aptt大约为对照的2倍,给药后12 h aptt约为对照的1.5倍因此,如果达比加群谷浓度时aptt超过正常上限2倍,提示出血风险增加达比加群酯对pt或inr的影响很小稳定性冠心病伴房颤患者可以根据chasd2评分给予华法林单药治疗房颤3期临床研究中约15%~20%的患者有心肌梗死史,noac的疗效和安全性在有死心肌梗死病史亚组间无差异因此,也可以选择noac但是对于冠心病事件风险较高的房颤伴稳定性冠心病事件患者,如选择达比加群酯,应考虑同时联合抗血小板治疗

3期临床研究中noac均与调整剂量华法林(inr 2～3)进行了非劣效比较,其中达比加群酯和依度沙班的研究心房纤颤检查有2个剂量组所有研究均人选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤,但入选患者的危险评分略有差异,利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高4项研究均证实noac预防血栓栓塞事件的作用至少不劣于华法林(表3)

noac以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点,主要为因子xa和因子ⅱanoac不但能与游离的凝血因子结合,还能与血栓结合型的凝血因子结合,抑制其活性而发挥抗凝作用因子xa抑制剂减少凝血酶生成,但不影响已生成的凝血酶活性,对生理性止血功能影响小与凝血酶比较,因子xa作用较单一,仅有促进凝血和炎症反应的作用

目前尚无noac治疗的房割患者进行复律治疗的前瞻性研究数据3期临床研究亚组分析提示:noac与华法林相心房扑动心电图比,联合经食道超声的复律治疗患者卒中风险无差异如果患者服用noac依从性好,复律是安全可靠的,否则可考虑术前经食道超声检查房颤超过48 h的患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗,复律后至少治疗4周

四、noac的适应证和剂量推荐

新型口服抗凝药物(noac)弥补了华法林的不足,近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比但是,noac仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行过评价,其中还有一些临床问题尚未明确,在瓣膜病房颤患者的应用证据不足临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理,才能保证在临床实践中合理使用

1.达比加群酯:达比加群酯150 mg、2次/d适用于出血危险低的患者达比加群酯110 mg心房纤颤症状、2次/d适用于出血风险较高的患者,如:has—bled评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全(crcl 30～50 ml/min)、联用相互作用的药物等(表2)

noac与其他抗血小板、抗凝及非甾体类药物也会增加出血风险,尤其需要注意noac与双联抗血小板药物的联合应用

2.随访:所有患者应该至少每3个月进行1次专门的随访,由有经验的医生或在专业门诊进行

每次随访应该收集下列重要信息:(1)服药依从性,最好能检查患者带回的药物包装(2)合并用药情况,包括处方、非处方药以及中药(3)血栓栓塞并发症,包括中枢神经系统、外周血管及肺循环(4)询问任何可能的不良反应,重点是出血(5)询问出血事件,发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量,如较为频繁或阵发性震颤影响患者的生活质量,需要个体化处理(6)实验室检测:每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能每1～3个月检测1次尿便潜血

3.阿哌沙班:阿哌沙班推荐剂量是5 mg、2次/d,满足以下情况中任意2项的患者,推荐使用阿哌沙班2.5 mg、2次/d:年龄≥80岁;体质量≤60 kg;血清肌酐≥132.6umol/l

以下建议有助于提高患者的依从性:(1)选择每日给药1次的noac比每日2次的依从性更好;(2)重视患者和家属教育:例如发放宣传页、随访卡和建立患者俱乐部等形式;(3)制定严密随访计划,专业门诊随访;(4)考虑患者意见,如能够定期监测inr,可继续使用华法林;(5)采取辅助措施,如短信提醒等,网络药学数据库,由药师参与;(6)经过各种方法仍然依从性差的患者,可转为华法林治心房纤颤治疗方法疗

三、noac与凝血检测

(二)与药物和食物相互作用

定量评价noac抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规inr不适于监测noac蝰蛇凝血时间可定量评估达比加群的话性,如蝰蛇凝血时间升高3倍提示出血风险增加稀释的凝血酶时间与达比加群的血浆浓度呈直线相关但是,遇到急诊手术时,还不清楚安全的稀释凝血酶时间界值显色底物法抗xa因子活性可评估利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度但是,还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值稀释pt或调整pt可以定量评价因子xa抑制剂的抗凝作用

上述4种noac均已经公布了3期临床研究结果,共入组了7万余例具有卒中危险因素的非瓣膜病房颤患者3期临床研究的荟萃分析显示,与华法林比较noac可明显减少19%的卒心房纤颤治疗原则中和血栓栓塞事件,主要源于出血性卒中的减少(51%)noac还能够减少总死亡率和颅内出血的发生率,但胃肠道出血略增加或相当与华法林比较,noac低剂量组患者出血事件更少,但卒中事件较多noac已经或即将在中国上市

本建议旨在针对临床常见实用问题对noac治疗非瓣膜病房颤提供指导建议,诸多问题尚在探索中

noac口服后起效快,半衰期短,每日1次或2次服药,部分通过肾脏清除,肾功能不全患者需要减量达比加群酯是前体药,生物利用度较低,因此药物吸收或清除过程中的变化就引起血药浓度波动noac与其他药物相互作用很少,但与细胞色素p450 3a4和p-糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎(表1)

noac相互之间的间接比较结果并不不纯性心房扑动一致,况且这些研究并没有经过统计学校正,不同研究入选患者的特征差异很大,对照组华法林的inr控制质量也不同在缺乏药物之间直接比较研究的情况下,很难对不同noac作出推荐可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物

欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者,经过评估血栓和出血风险后均应优先选择noac鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用noac:(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者,包括不能或不愿监测inr(2)未经过抗凝治疗的患者(3)以往使用华法林出现出血或inr不稳定的患者

总体上,与华法林比较,noac的共同优势是固定剂量、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用很少,颅内出血心房纤颤的治疗并发症减少等但是,noac也存在某些不足,如半衰期短,停药后失效快,导致药物依从性要求高;肾功能不全患者需要调整剂量;尚无常用方法评估抗凝强度;无特异性拮抗剂;目前价格较高等

2.利伐沙班:建议多数患者使用利伐沙班20 mg、1次/d下列患者可选择利伐沙班15 mg、1次/d:高龄、has-bled评分≥3分、crcl 30～49 ml/min的患者;对crcll 5～29 ml/min患者,抗凝治疗应慎重,如需要可给予15 mg、1次/drocket-af研究利伐沙班剂量为20 mg,但是,日本批准的利伐沙班剂量为15 mg,中国台湾批准剂量为15～20 mg

(一)特异性定量指标

尽管与华法林比较,目前所知与noac存在相互作用的药物很少,但是仍心房率心室率正常值需密切关注合并用药与noac存在相互作用的药物主要通过p一糖蛋白转运体、细胞色素p450 3a4两个途径(表2)阿哌沙班主要以原型清除,受细胞色素p450 3a4影响很少依度沙班受细胞色素p450 3a4影响也较少在中国合并应用中药的患者较多,目前还不清楚中药是否与noac存在相互作用,联合用药需谨慎

欧洲指南推荐采用cha2:ds2一vsc评分从而找到真正低危的患者cha2 ds2-vsc评分:心力衰竭/左心室功能不全、高血压、糖尿病、血管疾病、年龄65～74岁、女性各计1分,年龄≥75岁、卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞各计2分目前,鉴于国内抗凝治疗还未被广泛接受,本建议仍然推荐chads2评分

1.从华法林转换为noac:停用华法林后监测inr,当 心房纤颤的病因inr6 h,补服1次,发现漏服距下次服药时间118分)可双联抗血小板治疗患者chasd2评分为中高危(≥1分),grace评分为低危且acs后1～3个月(置入des术后6个月)可考虑华法林单药治疗,尤其是has-bled≥3分患者患者grace评分较高(>118),且has-bled<3分,应该口服抗凝药物联合氯吡格雷6～12个月

一、noac与华法林的比较

五、新型口服抗凝治疗的长期管理

随访周期需要根据患者服用noac的种类、出血风险及肾功能情况确定,如服用达比加群酯的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能如患者crcl 30～60 ml/min应该每6个月监测1次,crcl 15～30 ml/min的患者每3个月监测1次发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时心房纤颤并发症,随时监测

不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的前提下,尽量减少出血风险

1.治疗前准备:治疗前,先要评估抗凝治疗的风险与获益,对所有患者进行chads7评分以及has-bled评分,是否具备抗凝适应证及是否可选择noacchads,评分为:心力衰竭/左心室功能不全、高血压、糖尿病、年龄≥75岁各计1分,卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞计2分

服用noac无需进行常规凝血监测但是在某些特殊情况下可能需要定量评价noac的抗凝作用,如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等noac对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时,大约存服药后2~4 h此外,应该估算不同患者noac的半衰期,如心房纤颤的病因不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大需要注意的是,明确服药时问与凝血指标的采血时间十分重要

同时要考虑到合并用药,如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的药物,是否能够停用必要时还要考虑合用质子泵抑制剂以减少消化道出血风险给药前需评价患者的血红蛋白及肝、肾功能确定使用noac后,要向患者充分强调用药依从性的重要性此外,医生需要为患者制定随访方案,给每个患者发放治疗随诊卡片

1出血行卒中:目前没有关于如何处理服用noac患者发生出血性卒中的数据,noac 目前也还没有特异性拮抗剂原则是尽快纠正抗凝活性,立即停药并给予支持治疗可以考虑浓缩凝血酶原复合物或重组因子ⅶa

与空腹服药相比,进食可以增加利伐沙可持续性发展班的吸收和生物利用度,因此利伐沙班应与餐同服达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响,抑酸药物可能轻微降低其生物利用度,但无临床意义

(二)对常规凝血指标的影响

荟萃分析显示,低剂量组noac出血发生率更低,但是预防卒中事件较高剂量组稍逊因此,应根据患者特点选择恰当剂量为减少出血风险,某些患者应该选择低剂量,如has—bled评分较高(≥3分)、高龄(≥80岁)、肾功能不全[肌酐清除率(crcl):30～50 ml/min]、合并用药等

发生卒中的患者应该与神经内科共同协商抗栓治疗的必要性和策略

因半衰期短,noac在停药后12～24 h抗凝作用将大大减低,因此患者依从性对抗凝治疗至关重要.

二、noac的作用机制和药理学治疗心房纤颤手术价格特性

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