来源：心血管
在过去的半个世纪，心血管疾病的预防、诊断和管理进步明显，发达国家心血管死亡降低三分之二，急性冠状动脉综合征、瓣膜性和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低，只有心力衰竭（HF）领域是个例外，HF已成为全球沉重的疾病负担。因此，对于HF发病机制、临床诊断和预后判断的研究日见增多。功能性二尖瓣功能性返流（FMR）是指二尖瓣叶正常或接近正常的情况下，左心室收缩功能发生障碍或左室心腔扩大导致二尖瓣环被牵拉，当心脏收缩时，血液通过没有关闭完全的二尖瓣返流到左心房的现象。因此，FMR的出现反映了左室功能和心腔直径发生变化，而且与HF患者短期和长期预后相关。本文回顾了近年发表的有关HF与FMR相关的研究，探讨HF伴发二尖瓣功能性返流的临床意义。
1FMR流行病学特征
??目前有关国内HF患者合并FMR的流行病学资料尚不清楚，Kaneko等[3]为了探讨日本HF人群真实世界FMR的发病率，对~年单中心数据库内例新发HF患者进行研究。结果发现，在例HF患者中，例发生中/重度FMR，例为无FMR或轻度FMR。FRM患者基线特征为低的高血压和血脂异常发生率，高的扩张性心肌病、心房纤颤（AF）和纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ/Ⅳ发生率。FMR患者血脑利钠多肽（BNP）水平高，但左室射血分数（LVEF）较低，FMR患者更常用心血管药物。Kaplan－Meier曲线分析发现，FMR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院显著升高。校正COX回归分析显示，FMR患者全因死亡危险（HR=2.）、心血管死亡危险（HR=2.）和因HF住院危险（HR=1.）均升高了2倍。另一项研究入选了例射血分数降低心力衰竭（HFrEF）患者，其中86例为中/重度FMR患者，例为非FMR患者。经分析发现，HFrEF患者中发生FMR者的老年、高血压和缺血性心脏病少，而慢性肾病（CKD）、扩张性心肌病发生率高，NYHA分级为Ⅲ/Ⅳ多。FMR患者BNP水平高、LVEF低。Kaplan－Meier曲线分析发现，FMR患者全因死亡率、心血管死亡率和因HF住院显著升高；FMR独立与终点事件相关。
??Ennezat等入选了37例因射血分数保留心力衰竭（HFpEF）引起呼吸困难住院患者和26例非HFpEF相关呼吸困难者。HFpEF和非HFpEF相关呼吸困难组分别有32和6例FMR。在治疗48h后，26例HFpEF相关呼吸困难的临床症状获得明显改善，肺动脉压显著降低；而非HFpEF相关呼吸困难肺动脉压没有发生改变。Benjamin等研究也发现，HF患者二尖瓣叶正常或接近正常也可以发生FMR，FMR与左室舒张末容量和其他临床危险因素相关。但很难用超声多普勒定量FMR，因为每次测定的结果变异性大，FMR严重依赖左室腔的负荷。用超声多普勒定量FMR往往低估了FMR的返流量，FMR返流孔是椭圆形，而计算FMR返流量是按照圆形几何公式计算的。
??虽然缺少国内有关HF合并FMR资料，但日本人群数据显示，HF患者多发FMR，FMR的发生与心脏收缩功能严重程度和左室舒张未容积相关。HF合并FMR患者基线特征为老年、高血压和高血脂少，LVEF低、NYHA分级高、血BNP水平高，近期和远期预后差。临床采用超声多普勒定量FMR往往低估了FMR的返流量。
2FMR的诊断方法
??目前最常用的方法是采用3维（3D）超声心动图测定HF患者二尖瓣叶总面积和二尖瓣关闭面积。Beaudoin等[7]比较了心脏计算机断层显像（CT）与3D超声心动图测定二尖瓣叶结果。采用心脏CT测定二尖瓣总瓣叶、关闭和二尖瓣环面积，并采用3D超声心动图进行验证。并将参试者分成HF伴FMR组、HF不伴FMR组和对照组。结果显示，心脏CT与3D超声心动图检查结果相似：总二尖瓣叶面积（R=0.97）、二尖瓣关闭面积（R=0.89）和二尖瓣环面积（R=0.84）。HF无FMR患者的二尖瓣面积最大、其次为正常对照组，最小为HF伴FMR患者。与为发生FMR患者相比，FMR患者二尖瓣叶面积与二尖瓣关闭面积比显著降低、二尖瓣叶面积与二尖瓣环面积比显著降低。该研究结果提示，心脏CT对二尖瓣叶面积、二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积测定与3D超声心动图相似；二尖瓣叶总面积与二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积比值的降低代表失代偿的发生。
??一项采用在休息和运动状态下，通过3D多普勒超声心动图对轻/中度FMR患者静脉对比面积（venacontractaarea，VCA）来判断预后的研究，入选了62例慢性收缩功能不全伴有和不伴有FMR患者。所有入选者均接受休息状态和运动状态下VCA测定，平均随访17个月。结果显示，在基线，与未发生终点事件患者相比，发生终点事件患者休息状态VCA和运动状态VCA均较高。COX回归分析显示，休息状态VAC高（HR=7.6）、运动诱导VAC高（HR=5.1）可独立预测复合终点事件的发生。该研究提示，休息和运动状态下，3D多普勒超声心动图测定的VCA可预测轻/中度FMR患者的临床预后。
??目前对FMR诊断和返流量估测均采用超声心动图，但近年有研究证实心脏CT对二尖瓣叶面积、二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积测定与3D超声心动图相似；二尖瓣叶总面积与二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积比值的降低代表失代偿的发生。此外，休息和运动状态下，3D多普勒超声心动图测定的VCA可预测轻/中度FMR患者的临床预后。
3FMR与预后的关系
??FMR反映了左室收缩功能障碍和左室舒张末容量负荷增多，而后两者决定了HF患者的短期和长期预后。ATTEND研究探讨了急性失代偿性心力衰竭（ADHF）与FMR的关系，该研究入选了例参试者，在出院时例参试者接受FMR（正常、轻度、中/重度）与HFpEF和HFrEF患者发生主要终点事件（全因死亡或因HF再住院）的评估。随访到d时，多变量分析显示，与无FMR相比，伴有轻或中度FMR的HFpEF患者发生终点事件的危险均升高40％（HR=1.40和HR=1.40）。与无FMR相比，伴有中/重度FMR的HFrEF患者发生终点事件危险升高41％（HR=1.41），但伴有轻度FMR的HFrEF患者终点事件危险没有显著升高（HR=1.09）。该研究提示，HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生。
??Wada等采用FMR来预测ADHF患者住院和出院的预后，经过对例因ADHF住院患者研究，多变量COX比例风险分析显示，在出院时中/重度FMR(HR=1.70,P=0.04)、logBNP和NYHA分级III/IV独立预测预后；中/重度FMR和BNP≥pg/ml可独立预测长期预后，但BNPpg/ml则否。另一项研究评估了HFpEF和HFrEF、缺血性和非缺血性HF患者FMR对预后的影响。结果显示，在缺血性HF组，HFpEF患者合并FMR为轻或中/重度者，复合终点事件（包括全因死亡、因HF住院）发生率升高了60％（HR=1.60）和98％（HR=1.98）。在HFrEF患者中、缺血性FMR仅中/重度者复合终点事件发生率发生升高67％（HR=1.67）。在非缺血性HF组，HFpEF和HFrEF患者合并FMR与终点事件危险无关。该研究结果提示，缺血和非缺血性病因决定了FMR与HF患者预后的关系。
??Espriella等评价了FMR与ADHF住院患者的稳定性和短期不良事件的发生率。该研究前瞻性入选例因ADHF住院的HFrEF患者。分析结果显示，在随访到90d后，与正常/轻度FMR相比，中度和重度FMR患者复合终点事件发生率显著升高。多变量分析发现，中度FMR和重度FMR分别为复合终点事件发生的危险升高50％（HR=1.50）和63％（HR=1.63）。该结果提示，HFrEF患者常见FMR，中/重度FMR可预测HF患者短期预后。另一项研究评估了HF患者采用最佳药物治疗(OMT)以及HFrEF的各种条件下的FMR的预后影响。采用前瞻性研究方法，将例HFrEF患者纳入研究对象，并长期观察：NYHA分类，在基线时测量的超声心动图，侵入性血液动力学，生化指标(即NT－脑钠肽前体，前体中段肽，前肾上腺髓质素，肽素)。在62个月的中位随访时间里(四分位差52－76)，47％的患者死亡。严重FMR是死亡率的一个重要预测(HR=1.76，P0.)，临床独立(调整HR=1.61，P=0.)；超声心动图混杂因素(调整HR=1.46，P=0.01)；OMT(调整HR=1.81，P=0.)；神经体液的活化作用(调整HR=1.38，P=0.03)。二级分析显示：严重FMR与下列较差的预后结局相关：中度衰竭表型HFrEF患者[即NYHAII级(调整HR=2.17，P=0.03)；III级(调整HR=1.80，P=0.)]；左心室功能中度降低(调整HR=2.37，P=0.)；并在NT－脑钠肽前体的第二个四分位数水平以内(～pg/mL)的患者(调整HR=2.16，P=0.)。该研究结果提示，采用OMT，FMR的不良预后影响主要特定于中度衰竭效表现型。
??目前临床证据显示，HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生；缺血和非缺血性病因决定了FMR与HF患者预后的关系，HFrEF患者常见FMR，中/重度FMR可预测HF患者短期预后。采用OMT，FMR的不良预后影响主要特定于中度衰竭效表现型。
4FMR治疗
??上述研究已证实，HF患者合并FMR预后较差，并且FMR程度越严重预后越不佳。如果临床采用一些治疗方法，如药物、器械和手术等，在改善FMR的同时是否也可以改善HF患者的预后。
??Stolfo等探讨了FMR的改善对特发性扩张性心肌病（IDC）预后的影响。例IDC患者按照FMR分成轻度FMR组、早期FMR改善组（从中/重度转变到轻度）和加重组（从轻度发展到中/重度）。研究结果显示，对于早期发生中/重度FMR患者，FMR改善与非心脏移植较好生存相关。在随访到6个月时，多变量回归分析显示，FMR改善与较好预后相关。其他数量预测因素包括：男性、HF时间、早期NYHA分级和左室收缩功能。该研究提示，在接受OMT的ICD患者中，早期FMR改善与短期预后改善相关。
??Tatsumi等采用彩色多普勒心肌紧张度影像方法评价心肌区域性收缩功能是否可以预测多巴酚丁胺引发的FMR返流量减少。对51例扩张性心肌病导致LVEF降低者测定FMR返流面积、二尖瓣环损伤、左心室重塑和节段性心肌收缩功能。结果发现，基线二尖瓣腱索与多巴酚丁胺引起的有效二尖瓣返流口面积（effectiveregurgitantorifice，ERO）降低相关(r=－0.30,P0.05)。ROC曲线分析显示，基线二尖瓣腱索、左心室球形指数、下壁收缩紧张度（Ssr）可以预测多巴酚丁胺诱导ERO降低≥30％；只有前壁Ssr可预测二尖瓣腱索多巴酚丁胺诱导ERO降低≥20％。该研究结果提示，附着在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影响，药物可降低FMR严重程度。另一项研究探讨药物治疗是否可以改善HFrEF患者FMR的严重性。例接受最大耐受剂量HF药物治疗的HFrEF患者，在接受药物治疗50个月时显示，38％的HF患者伴发的严重FMR获得了显著改善，18％的非严重FMR患者进展为严重FMR；COX回归分析发现，存在严重或进展为严重FMR患者是最重要独立预测不良预后因素。该研究提示，药物可使30％的HF合并FMR严重程度获得改善，药物治疗可以改善HF患者预后。
??Karaca等探讨了心脏再同步化治疗（CardiacResynchronizationTherapy，CRT）对FMR影响，例接受CRT治疗的HF患者，在CRT治疗后6个月接受超声心动图检查。结果显示，虽然基线QRS时限相似，对CTR治疗有反应的患者中表现为QRS时程缩短、QRS时程变化（ΔQRS）更大，ΔQRS与二尖瓣返流量呈线性相关(r=0.49,p0.)。在多变量分析中，基线二尖瓣关闭面积和ΔQRS可独立预测FMR反应。ΔQRS≥20ms与CRT反应相关、并且与FMR严重程度改善和随访死亡和因HF住院率降低相关。该研究提示，CRT治疗可缩短QRS时程，改善FMR严重程度，降低HF患者死亡率。另一项研究探讨了气道正压通气（PAP）对收缩性HF患者FMR急性影响，22例HFrEF伴FMR患者接受10min连续PAP。结果显示，在接受8cmH2O的连续PAP时，FMR显著降低。该研究提示，PAP可以降低HFrEF患者伴发FMR严重程度。
??Penicka等探讨了经胸腔镜进行二尖瓣置换术（MVA）对HF伴发FMR的治疗效果，例有症状的因HFrEF住院患者中例接受MVA，其他例接受目前常规手术治疗。结果显示，MVA组术前和30d死亡率分别为1.2％和4.8％；随访7.1年时，MVA组主要心脏不良事件发生率最低；COX回归分析显示，年龄和MAV可独立预测全因死亡和因HF住院。MAV可使HF患者症状明显改善，显著降低FMR严重程度。REDUCEFMR研究是一项评价Carillon二尖瓣成形系统装置对FMR治疗效果双盲的临床试验，Carillon是一种基于冠状窦间接二尖瓣成型装置。入选者接受静脉造影，根据是否符合安置Carillon分成2组。随访1年后测定安置组和非安置组FMR严重程度[20]。我们期待着该研究结果的公布，Carillon可能后成为HF患者伴严重FMR又一种有效治疗选择和方法。
??MAVERIC试验是一项前瞻性，非随机化的研究。关键入选标准为患者均为收缩性HF、NYHA心功能II～IV级、FMR等级2级、LVEF40％、左室舒张末期内径在50mm～75mm之间。主要安全性终点是30d主要不良事件，有效性终点为二尖瓣返流减少、左室容量及心功能改善。11例患者接受ARTO系统，而且没有不良事件。当30d时，有了明显的改善。有效返流口面积（30.3±11.1mm(2)降低至13.5±7.1mm(2)）、返流体积（45.4±15.0ml降低至19.5±10.2ml）及二尖瓣环前后直径（45.0±3.3mm降低至38.7±3.0mm）均有所下降，患者左室收缩末期容量（77.5±24.3ml/m(2)降低至68.5±21.4ml/m(2)）与舒张末期容量（.7±28.6ml/m(2)降低至.9±21.2ml/m(2).）的改善。81.8％患者基线心功能为NYHAIII或IV级，18.2％为I或II级；30d时，45.5％心功能为III或IV级，54.6％为I或II级。90％患者基线FMR等级为3～4以上，30d时82％的FMR等级为1～2以上。以上研究结果表明，新型ARTO系统够安全有效的治疗FMR。
??目前现有的临床证据显示，OMT可使FMR获得早期的改善并可以使患者短期预后同时获得改善；附着在前壁二尖瓣腱索可受到多巴酚丁胺影响，药物可降低FMR严重程度；药物可使30％的HF合并FMR严重程度获得改善，药物治疗可以改善HF患者预后。CRT治疗可缩短QRS时程，改善FMR严重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴发FMR严重程度。MAV可使HF患者症状明显改善，显著降低FMR严重程度；新型ARTO系统够安全有效的治疗FMR。
5小结
??目前现有的资料显示，HF患者多发FMR，FMR的发生与心脏收缩功能严重程度和左室舒张未容积相关。HF合并FMR患者基线特征为老年、高血压和高血脂少，LVEF低、NYHA分级高、血BNP水平高，近期和远期预后差。临床采用超声多普勒定量FMR往往低估了FMR的返流量，心脏CT对二尖瓣叶面积、二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积测定与3D超声心动图相似；二尖瓣叶总面积与二尖瓣关闭面积和二尖瓣环面积比值的降低代表失代偿的发生。HFpEF患者即使有轻度FMR也可导致不良预后的发生；HFrEF患者常见FMR，中/重度FMR可预测HF患者短期预后。药物可使30％的HF合并FMR严重程度获得改善，药物治疗可以改善HF患者预后。CRT治疗可缩短QRS时程，改善FMR严重程度，降低HF患者死亡率；此外，PAP可以降低HFrEF患者伴发FMR严重程度。MAV可使HF患者症状明显改善，显著降低FMR严重程度；新型ARTO系统够安全有效的治疗FMR。
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