前言
心房颤动（atrialfibrillation，AF）是临床最常见的心律失常，指规则有序的心房电活动消失，代之以快速无序的房颤波，是严重的心房电活动紊乱，也是最常见的快速性心率失常之一。房颤不仅使死亡率倍增，还因引发卒中致残而严重影响患者的生活质量。房颤卒中具有高致残率、高病死率及高复发率等特点。房颤还明显增加住院率，引发急性冠脉综合征、心力衰竭、血栓栓塞等严重疾病。
普通人群中，房颤患病率约为0.4%-1%，但随着年龄增加而升高，在年龄大于80岁的老人中可增至8%。年中国14省和直辖市自然人群例30-85岁的调查发现，中国人群总患病率为0.77%，男性约为0.9%，50-59岁患病率约为0.5%，≥80岁老人患病率高达7.5%。随着社会老龄化进程加速、心血管危险因素的流行，我国房颤的患病率还将继续升高1。
一
ARNI减少房性心律失常事件和改善房性电参数
沙库巴曲缬沙坦（ARNI）已证实与依那普利相比能够更好的减少HFrEF患者的心血管死亡及心衰住院风险。年，DeDiego等发表的研究显示：ARNI可降低HFrEF患者室性心律失常事件以及恰当的ICD放电，对于阵发性AT/AF事件，使用ARNI9个月后与使用前相比有降低的趋势2。今年4月份发表的一篇研究发现，合并射血分数下降的植入ICD的扩心病患者在使用ARNI治疗后，可以降低这部分患者的房性/室性心律失常事件发生率以及改善ICD所监测的房性电参数。
01
研究方法
共纳入了例合并射血分数下降的DCM患者（平均年龄68.1±11.6岁，85%为男性），患者均植入双腔ICD一年以上（小于1年的被排除），予以ARNI治疗前均给与RASi治疗，除服用小剂量RASi或存在重度肾功能损伤的患者ARNI从50mgbid起始之外，其他患者均从mgbid起始，服用ARNI后随访观察1年，分别收集基线，服用ARNI后6个月及12个月设备监测的快速房性/室性心律失常事件，ICD测定的电参数的改变，以及临床，心脏彩超，心电图相关参数信息3。
02
研究结果
所有患者在植入ICD之前均接受了至少半年的RASi治疗（±天），ICD植入时间±天。经过ARNI治疗后，不管房性还是室性心律失常事件发生率都明显下降，同时ICD测定的房性电参数也明显改善。ICD电参数：在随访6个月时与基线相比，患者P波振幅显著升高（3.2±1.9vs.3.4±2.2mV，p=0.）。心房起搏阈值下降（0.9±0.3vs.0.5±0.2%，p=0.），心房电极阻抗下降（.3±.6vs..2±.8Ohm，p=0.04）上述参数在后续的随访过程中保持稳定(表1)。基线与12个月对比，阵发性AT/AF发生的例数（34vs19，p=0.03）大幅下降；持续性VT/FV发生例数(15vs4，p=0.03)和非持续性VT发生的例数（22vs8，p=0.01）也明显下降；不恰当ICD放电的数量也显著下降（4例vs0例）（表2）
表1基线及随访时的电参数值
p*=随访6个月时与基线相比
表2基线及治疗随访时ICD监测的心律异常
VT:室性心动过速；VF：室颤；ATP：抗心动过速起搏；AT：房性心动过速；AF：房颤
另外与基线相比，随访6个月时患者NYHA心功能分级明显改善，6-MWT明显增加（±vs.±m，p=0.），NT-proBNP（.3±69.3vs..1±56.3pg/ml，p=0.02）显著下降，且上述指标在后续的随访过程中一直保持稳定。心脏彩超的评估发现，与基线相比，接受ARNI治疗12月后房性及室性容积均显著缩小，LVEF值（28.1±3.2vs.33.4±3.1%，p=0.01）以及E/A比值（1.7±1.2vs.0.8±0.8，p=0.）显著改善。
二
沙库巴曲缬沙坦对于房颤作用机制探索
心房颤动的发生和发展机制主要与心房的电重构和结构重构有关，但发病机制一直未完全阐明，多发子波折返、局灶电活动、迷走神经张力增高及机械电反馈等，各有其理，各有其证。沙库巴曲缬沙坦对心房颤动的影响目前尚不清楚，但已有部分研究在探索。
心房的电重构主要与心房肌细胞内Ca2+浓度升高、心房有效不应期（AERP）缩短、L型钙电流（ICaL）密度降低有关。ICaL密度降低可缩短心房动作电位持续时间（APD），引起房颤。钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaN）/活化的T细胞核因子（nuclearfactorofactivatedTcell，NFAT）通路在房颤的电重构中起重要作用。据报道，该通路下调L型钙通道α1c受体（L-typecalciumchannelα1c,Cav1.2）水平，从而降低ICaL，缩短APD。而应用钙调神经磷酸酶阻滞剂（FK-），可以预防房颤的发生。因此，抑制钙调神经磷酸酶/NFAT通路可成为预防和逆转房颤电重构的有效治疗措施。
李为民教授团队通过建立家兔房颤模型以及HL-1细胞快速起搏模型，观察ARNI对房颤心房电重构和结构重构的影响。主要检测房颤电重构以及结构重构的相关指标及蛋白表达情况。体内与体外实验均显示，ARNI治疗能够抑制房颤家兔心房结构重构和电重构。其对电重构的改善主要体现在ARNI可减少房颤诱发率和房颤时心房的有效不应期，改善房颤时心房钙超载以及ICaL的减少。钙调神经磷酸酶/NFTA信号通路的激活是房颤时心房电重构的重要机制，对该通路的抑制作用可能是ARNI治疗抑制房颤心房电重构的重要机制。而ARNI对房颤心房结构重构的改善则主要体现在减轻心房扩大、减轻房颤导致的心房肌细胞病理改变以及胶原沉积，降低Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和ST2的表达水平上。
结论
沙库巴曲缬沙坦可以改善合并射血分数下降的植入ICD的扩心病患者的房性/室性心律失常事件发生率以及改善ICD所监测的房性电参数。李为民教授团队的研究发现ARNI还可以改善房颤心房的电重构和结构重构，这是国内与国际上的首次发现，说明ARNI治疗房颤可能是一种合理的治疗策略，为房颤的治疗提供了一个新的思路。
参考文献
1.心房颤动:目前的认识和治疗的建议-
2.HeartRhythm.Mar;15(3):-
3.JClinMed.Apr13;9(4):.
MCC号EN有效期-06-07，资料过期，视同作废。
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