1.研究设计
AUGUSTUS研究是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照试验，采用2×2析因设计（图1），旨在评估双联抗栓治疗（OAC+P2Y??抑制剂，而不是阿司匹林）对于房颤合并近期ACS/PCI患者的有效性和安全性。符合条件的患者随机进入阿哌沙班组（5mg或2.5mg，每天两次）或华法林组（开放标签），同时均接受P2Y??抑制剂治疗；每组患者再次分组，随机接受阿司匹林或安慰剂治疗（双盲）。多数患者在随机分组前已接受阿司匹林紧急治疗，而随机入组的中位时间为ACS或PCI后6天。
图1：AUGUSTUS研究设计2.入选标准
（1）年龄≥18岁，有房颤或心房扑动病史，计划或已经使用OAC；
（2）入组前14天内发生ACS和/或PCI；
（3）计划使用批准的P2Y??抑制剂至少6个月。
3.排除标准
（1）除房颤外仍需长期抗凝的情况（如人工心脏瓣膜、深静脉血栓或肺栓塞）；
（2）严重肾功能不全；
（3）有颅内出血病史；
（4）存在维生素K拮抗剂（vitaminKantagonist,VKA）、阿哌沙班、P2Y??抑制剂或阿司匹林禁忌症；
（5）近期或计划行冠状动脉旁路移植术；
（6）已知持续出血的患者；
（7）已知凝血功能障碍的患者。
4.终点事件
研究的主要终点是国际血栓和止血学会（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis,ISTH）定义的大出血事件或临床相关的非大出血事件。ISTH大出血定义为导致死亡的出血、发生在重要脏器的出血（颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、伴筋膜室综合征的肌内出血，或心包），以及血红蛋白水平至少下降2g/dl或是需要输注至少2个单位红细胞的出血；而临床相关的非大出血事件则定义为导致住院的、需要药物或外科干预的，或是非预期门诊就诊的出血，亦或是导致医生改变抗血栓治疗方案的出血。次要终点则包括全因死亡或住院构成的复合终点，以及由死亡或缺血事件（卒中、心肌梗死、确定或疑似支架血栓形成，或紧急血管重建）构成的复合终点[3]。探索性终点则包括次要终点的个别组成部分（表1）。
表1AUGUSTUS研究的终点事件
分析目标ACC｜AUGUSTUS本次大会公布了AUGUSTUS研究的一项事后分析结果，旨在比较阿司匹林组和安慰剂组患者随机后30天之内和随机后30天至6个月的ISTH大出血发生率，以及心血管死亡、心肌梗死、明确或疑似支架血栓形成或卒中的复合终点发生率。研究结果ACC｜AUGUSTUS患者基线资料统计详见表2。与安慰剂相比，阿斯匹林组的出血性事件风险更高，而缺血性事件风险相对较低（图2、图3）。在严重事件方面，从随机分组至30天，阿司匹林组大出血事件率为2.11%，安慰剂组为1.14%（绝对差异0.97%，95%CI0.23~1.70；图2左图、图4左图）；阿司匹林组心血管死亡、心肌梗死、支架血栓形成或卒中的复合终点事件发生率为1.66%，而安慰剂组为2.57%（绝对差异-0.91%，95%CI-1.74~0.08；图2右图、图4右图）。自随机后30天至6个月，阿司匹林组大出血事件率为3.71%，安慰剂组为2.45%（绝对差异1.25%，95%CI0.23~2.27；图3左图、图5左图）；阿司匹林组心血管死亡、心肌梗死、支架血栓形成或卒中的复合终点事件发生率为3.82%，安慰剂组为3.99%（绝对差异-0.17%，95%CI-1.33~-0.98；图2右图、图4右图）。表2基线资料
图2阿司匹林组和安慰剂组在随机后30天之内出血和缺血事件比较图3阿司匹林组和安慰剂组在随机后30天至6个月内出血和缺血事件风险比较图4随机后30天之内，阿司匹林组和安慰剂组严重出血事件（左）和缺血事件（右）比较图5随机后30天至6个月，阿司匹林组和安慰剂组严重出血事件（左）和缺血事件（右）比较分析结论ACC｜AUGUSTUS近期ACS/PCI的房颤患者，在联合应用一种P2Y??抑制剂和口服抗凝剂的基础上，紧急启用阿司匹林并持续应用30天，可在降低严重缺血事件风险和增加出血事件风险之间达到平衡。在30天之后，阿司匹林会持续增加出血风险，却不再降低缺血性事件风险。这一分析结果表明，对于需要接受抗凝治疗的房颤患者，在ACS/PCI后紧急启用阿司匹林并持续应用大约30天可获得最大的临床净获益。
专家点评点评专家：蔡衡教医院副主任医师，硕士研究生导师。卫健委介入培训基地导师，现任中华医学会心血管病学分会心律失常学组委员，中国医师协会心律学专业委员会委员，中国生物医学工程学会心律分会青年委员，中华医学会心电生理和起搏分会房颤和室性心律失常工作委员会委员，天津心脏学会心律学专业委员会副主任委员，天津起搏电生理学会常委，中国医师协会高血压专业委员会继发性、难治性高血压专业委员会委员。北京医学会心血管病学分会心电生理与起搏学组委员。研究方向为心脏起搏电生理，在天津市率先开展房颤导管消融术、左心耳封堵术及房颤一站式治疗，房颤导管消融及左心耳封堵术全国带教术者，个人年完成房颤导管消融余例，左心耳封堵及房颤一站式治疗居于国内领先地位，医院开展复杂心律失常及房颤介入诊疗工作，并在国内多家中心培养房颤消融独立术者多名，是国内心电生理专业的中青年专家。//////////
AUGUSTUS研究是迄今为止房颤合并冠心病抗栓治疗领域最大规模的研究。该研究显示，对于近期发生ACS或接受PCI的房颤患者，阿哌沙班+P2Y??抑制剂的双联抗栓方案获得了有效性和安全性方面的双赢结果。
房颤合并冠心病患者的优化抗栓策略是近年心血管领域的研究热点——临床医生渴望找到一种既不影响缺血治疗效果又能降低出血事件风险的便捷方案。WOEST研究[4]是该领域的首个随机对照试验；结果表明，“OAC+氯吡格雷”双联抗栓治疗较三联抗栓能明显减少出血风险，且并不额外增加缺血事件风险（如卒中、支架血栓形成、靶血管血运重建、心肌梗死或卒中）。随后ISAR-TRIPLE研究[5]表明，房颤患者在接受PCI后应用“阿司匹林+氯吡格雷+VKA”三联抗栓治疗6周后停用氯吡格雷，既不降低主要出血事件发生率，也不增加缺血事件发生率。自此，双联抗栓治疗的地位逐渐确立，而阿司匹林也渐渐淡出人们的视野。随着非维生素K类OAC（non-vitaminKantagonistOAC,NOAC）时代的到来，PIONEER-AF研究[6]和RE-DUAL-PCI研究[7]将房颤合并PCI患者“三联→双联→单药”的复杂方案锁定为“NOAC+P2Y??抑制剂的双联抗栓→单药”的简化方案，大大降低了临床医生的决策难度。然而对于ACS和PCI早期较高的血栓栓塞风险，临床医生仍心有余悸。
随着阿哌沙班的出现，AUGUSTUS研究进一步通过析因设计阐释了“NOAC+P2Y??抑制剂”方案中NOAC的独立贡献，以及停用阿司匹林对降低出血风险的独立作用，进一步证实了目前房颤指南的相关推荐。此外，该研究还纳入了未接受PCI的ACS患者——通过本轮分析而获得了相对精准的阿司匹林停用时机，从而打消了医生对缺血事件的顾虑。另一方面，我们也应看到该研究所存在的局限性：（1）患者在随机分组前多数已接受阿司匹林治疗，这可能会影响随后的出血或缺血结局；（2）严重、中度和广泛出血和缺血的复合终点事件，可能会使两组在事件严重程度方面不具备完全可比性；（3）本次公布的结果源自AUGUSTUS事后分析，其统计效力有限；（4）终点事件数量很少，特别是严重事件，因此如果按时间窗口进行细分，那么就可能会出现第二类错误。尽管如此，该研究依然具有重大意义——不仅仅是已得到的结论，其设计思路更能引领未来研究，使房颤合并冠心病患者的抗栓策略更为精准细化，为临床实践的个体化应用积累更多的客观证据。
参考文献
1.KirchhofP,BenussiS,KotechaD,etal.ESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillationdevelopedincollaborationwithEACTS[J].EuropeanJournalofCardio-ThoracicSurgery,,50(5):e1-e88.
2.JanuaryCT,WannLS,CalkinsH,etal.AHA/ACC/HRSFocusedUpdateoftheAHA/ACC/HRSGuidelinefortheManagementofPatientsWithAtrialFibrillation:AReportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonClinicalPracticeGuidelinesandtheHeartRhythmSocietyinCollaborationWiththeSocietyofThoracicSurgeons[J].Circulation,,(2).
3.CapodannoD,HuberK,MehranR,etal.ManagementofAntithromboticTherapyinAtrialFibrillationPatientsUndergoingPCI[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,,74(1):83-99.
4.DewildeW,BergJT.DesignandrationaleoftheWOESTtrial:WhatistheOptimalantiplatEletandanticoagulanttherapyinpatientswithoralanticoagulationandcoronaryStenTing(WOEST)[J].AmericanHeartJournal,,(5):-.
5.FiedlerKA,MaengM,MehilliJ,etal.DurationofTripleTherapyinPatientsRequiringOralAnticoagulationAfterDrug-ElutingStentImplantation:TheISAR-TRIPLETrial[J].JAmCollCardiol,,65(16):-.
6.GibsonCM,MehranR,BodeC,etal.Anopen-label,randomized,controlled,multicenterstudyexploringtwotreatmentstrategiesofrivaroxabanandadose-adjustedoralvitaminKantagonisttreatmentstrategyinsubjectswithatrialfibrillationwhoundergopercutaneouscoronaryintervention(PIONEERAF-PCI)[J].AmHeartJ,,(4):-.
7.CannonCP,GropperS,BhattDL,etal.DesignandRationaleoftheRE-DUALPCITrial:AProspective,Randomized,Phase3bStudyComparingtheSafetyandEfficacyofDualAntithromboticTherapyWithDabigatranEtexilateVersusWarfarinTripleTherapyinPatientsWithNonvalvularAtrialFibrillationWhoHaveUndergonePercutaneousCoronaryInterventionWithStenting[J].ClinCardiol,,39(10):-.
团队介绍医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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