胡若晨,吴立群.从CASTLE-AF研究看导管消融对心房颤动伴心力衰竭患者的作用[J].中华心律失常学杂志,,23(2):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02.
心房颤动（房颤）和心力衰竭（心衰）是21世纪的常见病，两者互为因果，在病理生理学机制上相互演变，常合并出现。房颤伴心衰患者预后更差，而传统药物治疗房颤伴心衰存在诸多局限。导管消融作为非药物维持窦性心律治疗，已被推荐为阵发性房颤的一线治疗方法。其在房颤伴心衰患者中的应用缺乏足够的临床研究证实其有效性和安全性，CASTLE-AF研究为此提供了依据。本文将对导管消融对房颤伴心衰患者的作用展开论述。
一心房颤动伴心力衰竭的流行病学随着人群总体寿命延长和心脏事件总体病死率的下降，心房颤动（房颤）和心力衰竭（心衰）会成为21世纪的常见病[1]。两者的发病率在近些年都有显著上升的趋势。房颤在我国的发病率约为0.77%，在全球有超过万患者，每年有万新发房颤患者[2]。心衰的发病率1%~2%，且在70岁以上人群中发病率超过10%[3]。房颤和心衰常互为合并症，超过50%的新发心衰患者伴有房颤，而超过30%的新发房颤患者伴有心衰[4]。阵发性房颤患者有33%合并心衰，持续性房颤患者有44%合并心衰，而永久性房颤患者有55%合并心衰[5]。在Framingham研究中，房颤伴心衰患者中，41%先发生心衰，38%先发生房颤，21%同时发生[6]。两者都严重影响患者生活质量，增加病死率，显著增加公共卫生支出。
二心房颤动伴心力衰竭的病理生理学机制房颤和心衰在危险因素和病理生理学机制上紧密相关，因此两者常合并出现，房颤合并心衰的患者预后也更差[7]。冠心病、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病、肾功能损害，睡眠呼吸暂停综合征是房颤与心衰发病的共同的危险因素[8]。在心衰患者中，神经内分泌水平的失调和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致左心室充盈压和后负荷的增加，进而导致左心房牵张和纤维化，肾素-血管紧张素-醛固酮系统还通过血管紧张素Ⅱ导致心房纤维化，引起非均质性传导和左心房基质的改变，有利于房颤触发灶的形成和维持，容易诱发房颤[9,10]。心衰患者由于肌浆网和线粒体的结构功能受损，引起心肌细胞钙超载，从而导致后除极，与房颤触发灶增多与折返的发生紧密相关[11]。在房颤患者中，左心房收缩功能减弱影响左心室充盈功能，心排血量可降低25%，在舒张功能减弱的患者中尤为明显。房颤患者中异常或过快的心室传导导致左心室功能受损，在一些患者中会引起心动过速性心肌病[12,13]，从而增加心衰发生的风险。
三心房颤动伴心力衰竭传统治疗的局限性在房颤的传统药物治疗中，维持窦性心律（窦律）治疗和控制心率治疗是基础。在目前的指南中，维持窦律治疗推荐用于已经接受充分的控制心率治疗但症状仍未改善的患者。而对于房颤伴心衰患者，最佳的治疗办法仍未确定。由于房颤伴心衰患者多伴有结构性心脏疾病，使得多数传统抗心律药物的应用存在禁忌证。多个研究对比了传统药物控制窦律与控制心率治疗，AF-CHF研究显示在房颤伴充血性心衰，左心室射血分数（LVEF）≤35%，心功能Ⅱ~Ⅳ级（NHYA分级）的患者中，维持窦律治疗相比控制心率治疗不降低心血管死亡率（HR1.06，95%CI0.86~1.30，P=0.59），且在全因死亡率、脑卒中、心衰恶化的复合终点事件的发生率也没差异无统计学意义[14]。而CAFé-Ⅱ研究提示维持窦律可能提高患者生存质量和左心室功能[15]。DIAMOND-CHF研究提示多菲利特维持窦律治疗对病死率没有影响，但可降低充血性心衰的住院率[16]。虽然有亚组分析提示窦律与房颤患者的预后相关（包括全因生存率），但抗心律失常药物的不良反应及其疗效的不确定性可能抵消了其维持窦律的益处，提示如果有更加有效的方法能够以更少的不良反应和更加确切的疗效维持窦律，则维持窦律可能对患者有益[17]。
四既往研究导管消融治疗对心力衰竭伴心房颤动的作用由于现有抗心律失常药物应用的局限性，临床医生将目光转向了非药物维持窦律治疗，导管消融治疗是其中的代表。导管消融可降低房颤脑卒中发生率和病死率[18]。目前对于抗心律失常药物治疗无效或不能耐受的有症状的阵发性房颤患者，指南中已将导管消融治疗列为（Ⅰ，A）类推荐。然而针对导管消融对于房颤伴心衰患者效果的临床研究较少，目前指南将导管消融治疗列为房颤伴LVEF降低的心衰患者的（Ⅱa，C）类推荐。既往的研究主要为①导管消融与传统抗心律失常药物维持窦律的比较：AATAC研究提示在持续性房颤伴心衰患者[LVEF40%，心功能Ⅱ~Ⅲ级，已植入心律转复除颤器（ICD）或心脏再同步治疗除颤器（CRT-D）]中，导管消融治疗相比胺碘酮能够显著降低主要终点事件房颤复发率（无房颤复发比例70%对36%，P0.），在次级终点事件住院率和病死率也有优势[19]。②在导管消融与药物控制心率治疗的比较中：MacDonald等[20]的小型RCT研究中纳入持续性房颤伴心衰（LVEF35%，心功能Ⅱ~Ⅳ级）患者，结果提示导管消融仅有50%患者长期维持窦律，不改善LVEF，不改善次级终点事件发生率，并且存在较多并发症。而在CAMTAF研究[21]和ARC-HF研究[22]中也纳入了持续性房颤伴心衰患者，结果提示相比药物控制心率治疗，导管消融治疗对于维持窦律有效，并且能够改善左心室功能，改善生存质量和运动耐量，并逐步改善心衰症状。③导管消融与房室结消融联合心脏再同步治疗（CRT）的比较：对于药物控制心率不佳，反复复发的症状性房颤患者，房室结消融联合CRT也是可以考虑的方法。PABA-CHF研究纳入症状性、药物治疗无效的房颤伴心衰患者（LVEF≤40%，心功能Ⅱ~Ⅲ级），结果显示导管消融在射血分数、6min步行距离、生活质量方面均优于房室结消融联合双心室起搏[23]。有荟萃分析总结早期房颤消融改善房颤合并心衰患者的心功能，同时改善长期的LVEF，明显减少心功能受损患者的数量[24]。
五CASTLE-AF研究及其意义既往的研究规模均较小或非随机对照研究，证据等级有限，且在设计主要终点事件时未设计病死率和心衰进展情况，这两个是心衰伴房颤治疗中非常关心的问题，而CASTLE-AF研究恰好以全因死亡率或心衰恶化导致住院的复合事件作为主要终点事件，因而更具临床价值[25]。该研究为多中心随机对照研究，入选了有症状的阵发性或持续性房颤，LVEF≤35%，心功能Ⅱ~Ⅳ级，抗心律失常药物治疗失败或不能耐受或不愿意接受药物治疗，已安装具有日常监测功能的ICD或CRT-D作为一、二级预防的患者，比较导管消融组例和常规药物治疗组例后发现，在平均37.6个月的随访中，导管消融的主要终点事件发生率明显较对照组更低（28.5%对44.6%，HR0.62，95%CI0.43~0.87，P=0.）。次要终点全因死亡率（13.4%对25%）和心衰恶化的住院率（20.7%对35.9%），导管消融组较对照组也有显著降低。研究表明导管消融治疗与传统治疗相比，主要终点事件发生率降低38%，全因死亡率降低47%，心衰恶化住院率降低44%，心血管相关病死率下降51%。心血管相关住院率下降28%。在窦律维持方面，导管消融组达到63%，远远超过常规治疗组的22%。接受导管消融的患者在LVEF的恢复上也明显优于对照组，且对于持续性房颤的LVEF恢复较阵发性房颤更加明显。这些都提示了导管消融对房颤伴心衰患者的预后较传统药物治疗效果更佳。此外，在一级终点的亚组分析中可见心功能Ⅱ级患者较心功能Ⅲ级患者获益更加明显，同时LVEF≥25%的患者较LVEF25%的患者获益也更明显，提示在房颤伴心衰患者中尽早干预可能获益更加明显。CASTLE-AF研究也存在缺陷，未使用假手术组进行双盲实验，使结果可能存在主观偏倚，而在新近发表的ORBITA研究中使用的假手术组可以作为借鉴，使得CASTLE-AF的研究结果更加客观[26]。另外，从CASTLE-AF和既往研究中可以发现，在研究中期因各种原因导致的交叉换组现象很普遍，且比例不低，提示可能需要更好的筛选方法尽可能降低这部分患者的比例。
六导管消融治疗心房颤动伴心力衰竭安全性及局限性导管消融治疗房颤的有效性已经得到证实，而其安全性也是临床关心的问题。据报道导管消融的并发症发生率为4.5%左右[27]。常见的并发症包括脑卒中、心脏压塞、肺静脉狭窄、心房食管瘘等。对于房颤伴心衰患者，荟萃分析提示导管消融总体的不良事件发生率为4.8%，主要包括死亡、脑卒中、肺静脉狭窄、心脏压塞、出血。对于是否伴有心衰，导管消融的不良事件发生率差异无统计学意义[28]。在CASTLE-AF研究中导管消融有关的不良事件发生率为7.8%。然而在房颤伴心衰患者中，由于心脏重构和基础心脏疾病，导致导管消融治疗后房颤远期复发的概率比单纯房颤患者高。荟萃分析指出单次导管消融的有效性在房颤伴心衰患者中较低，但经过多次消融后维持窦律的成功率在房颤伴心衰和单纯房颤患者中是相似的[28]。CASTLE-AF研究中患者平均接受（1.3±0.5）次射频消融术。多次手术意味着患者面临并发症的风险增加，因此在该类患者中提高单次消融成功率非常重要。
七未来和展望目前导管消融的标准术式是肺静脉隔离（PVI）。对于阵发性房颤，在没有明确心房扑动的情况下一般仅行PVI。而对于持续性房颤，近些年有了PVI基础上加上线性消融、复杂心房碎裂电位（CFAE）消融、转子消融的基质改良的术式，然而这些术式与单纯PVI相比并没有展现出更好的有效性[29,30]，反而因为手术时间延长会增加并发症的风险。由于持续性房颤患者更易合并心衰，这些术式是否在房颤伴心衰患者中更有效还需进一步的研究。另外，由于FIREANDICE研究中冷冻球囊消融不亚于导管消融的有效性和安全性，冷冻球囊能否作为房颤伴心衰患者的治疗术式有待进一步研究验证[31]。DECAAF研究提示左心房纤维化程度与导管消融术后复发率密切相关，纤维化程度每增加1%，房颤复发风险增加6%[32]。由于持续发作的房颤和心衰都会导致左心房纤维化，因而对于房颤伴心衰患者，早期治疗房颤，避免由阵发性房颤向持续性房颤进展尤其重要。
参考文献略
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